В официальном журнале американского общества клинической онкологии д-р Т.Акаике и соавторы опубликовали результаты исследования, в котором оценивали диагностическую и прогностическую ценность анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) для выявления рецидивов и минимальной остаточной болезни у пациентов с карциномой Меркеля (КМ).
Анализ цоДНК проводили с помощью стандартизованного персонализированного теста (Signatera), отслеживающего до 16 специфических мутаций, выявленных при полноэкзомном секвенировании опухолевой ткани пациента. Образцы крови для анализа цоДНК собирали у пациентов в момент включения в исследование, а затем каждые 3 месяца в течение периода наблюдения.
В проспективное наблюдательное исследование включили 319 пациентов со стадиями I-IV КМ. Пациентов разделили на 2 когорты: на основе информации, полученной о первой когорте (167 пациентов), «обучали» интерпретирующие результаты теста ИИ-модели – а далее проверяли полученные результаты на основе информации о второй (152 пациента). Средний срок наблюдения составил 295 дней в «обучающей» когорте и 284 дня в «валидационной». Всего выполнили 562 и 640 тестов цоДНК соответственно.
Чувствительность анализа цоДНК для выявления клинически подтвержденного заболевания или рецидива на момент включения пациента в исследование составила 95% в «обучающей» когорте (верное выявление у 63 из 66 пациентов с КМ; 95% доверительный интервал (ДИ) 87-99) и 94% в «валидационной» (у 59 пациентов из 63; 95% ДИ 85-98). Тест также правильно исключал КМ у пациентов без рецидива в 90% случаев (в «обучающей» когорте) и в 86% случаев (в «валидационной» когорте). Площадь под ROC-кривой в «обучающей» когорте составила 0,95 (95% ДИ 0,92-0,99).
У пациентов с локализованным заболеванием и обнаруживаемой цоДНК выявили взаимосвязь уровня цоДНК с диаметром первичной опухоли.
При наблюдении за завершившими терапию КМ пациентами обнаружили, что положительный тест на цоДНК в любой момент наблюдения связан с многократно повышенным риском рецидива: отношение рисков (ОР) составило 6,8 в «обучающей» когорте (95% ДИ 2,9-16; p<0,001) и 20 в «валидационной» (95% ДИ 8,3-50; p<0,001). Взаимосвязь оставалась значимой после введения поправок на стадию заболевания, состояние иммунитета пациентов, а также их пол и возраст.
Положительная прогностическая ценность анализа цоДНК для выявления рецидива КМ в течение 1 года после получения положительного результата составила 69% в «обучающей» когорте и 94% в «валидационной» когорте. Отрицательная прогностическая ценность через 135 дней после получения отрицательного результата составила 94% и 93% соответственно, а также оставалась высокой и через 180 дней – значения составили 90% и 91% соответственно.
Среди пациентов с КМ I-III стадий, у которых тест цоДНК был выполнен в течение 4 месяцев после хирургического вмешательства или завершения курса лучевой терапии, рецидив КМ в течение 1 года развился у 74% получивших положительный результат и только у 21% получивших отрицательный. Разница сохранялась после введения все тех же поправок на стадию КМ, состояние иммунитета, пол и возраст; статус цоДНК был самым сильным предиктором среди всех изученных факторов.
По итогам количественного анализа установили, что более высокие уровни цоДНК взаимосвязаны с большей вероятностью выявления рецидива в ближайшие 90 дней. Площадь под ROC-кривой составила 0,86 (95% ДИ 0,80-0,92). Риск выявления рецидива в течение 90 дней после положительного теста составил 69% при уровне цоДНК выше 1 молекулы/мл и 100% при уровне выше 100 молекул/мл. При уровне менее 1 молекулы/мл риск составил 17%.
Соавторы указали несколько ограничений дизайна исследования. Во-первых, пациенты в обеих когортах проходили лечение в специализированных центрах, поэтому полученные результаты не отражают общепопуляционной картины; также не удалось избежать различий в режимах наблюдения пациентов. Во-вторых, расчеты чувствительности и специфичности Signatera проводили на основе статуса заболевания на момент взятия крови, что не позволяло учесть рецидивы, выявленные позднее. И, наконец, средний срок наблюдения составил менее 1 года; хотя высокая частота рецидивов КМ обеспечила исследованию достаточную статистическую мощность.

В международном журнале, посвященном компьютерным методам в сфере разработки лекарственных средств, д-р Д.Сун и соавторы опубликовали результаты исследования, в котором расшифровывали механизм действия применяемого в терапии розацеа китайского растительного препарата Пухуайинь (PHY, также известен как PHY906 или YIV906/KD018; основными компонентами названы экстракты корней и корневищ шлемника байкальского, солодки уральской и пиона молочноцветкового, а также плодов зизифуса настоящего). Препарат создан на основе традиционной формулы с 1800-летней историей. Формула-оригинал применялась для лечения тяжелых расстройств желудочно-кишечного тракта, а в современной практике ее производные – в особенности PHY906 – активно исследуются западной наукой для терапии воспалительных заболеваний кишечника и побочных эффектов химиотерапии.
Исследование проводили на основе полученных из набора GSE65914 открытой базы GEO (англ. Gene Expression Omnibus) данных о биоптатах кожи пациентов с розацеа – и составивших контрольную группу здоровых добровольцев.
Сначала соавторы проанализировали химический состав Пухуайинь с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Идентифицировали 59 составных частей, из числа которых затем отобрали 5 ключевых активных компонентов: кверцетин, эмодин, кушенол N, париетин и пальмитиновую кислоту. Далее, задействуя сетевой анализ, предположили потенциальные гены-мишени этих веществ и сравнили этот список с генами, ассоциированными с розацеа. Среди 44 отобранных генов оказалось статистически значимо больше, чем можно было бы ожидать случайно, участвующих в воспалительных сигнальных путях (MAPK, NF-κB, JAK-STAT). В ходе следующего этапа с помощью различных методов анализа экспрессии генов список сократили до 2 ключевых мишеней – MMP9 и IL1B, экспрессия которых значительно повышена в очагах поражения и сыворотке крови пациентов с розацеа. Обе мишени показали высокую диагностическую ценность как биомаркеры: площадь под ROC-кривой для MMP9 составила 0,999 (почти идеальное определение пациентов с розацеа), для IL1B – 0,964.
Применение метода молекулярного докинга показало сильное связывание ключевых компонентов, в особенности кверцетина, с MMP9 и IL1B. Компьютерное моделирование «поведения» комплекса «молекула-белок» в течение 200 наносекунд подтвердило стабильность образовавшихся комплексов: свободная энергия связывания (ΔGbind) составила –15,54 ккал/моль для комплекса кверцетин-MMP9 и –15,57 ккал/моль для комплекса кверцетин-IL1B (по принципу «чем ниже значение, тем прочнее связь»).
Авторы подчеркнули, что полученные методом компьютерного моделирования данные обязательно требуют подтверждения в экспериментах на животных или клеточных культурах.

В международном журнале, посвященном клиническим дерматологическим исследованиям, д-р Л.Легиавати и соавторы представили результаты исследования, в котором проводили сравнение биофизических характеристик кожи головы у здоровых женщин, носящих хиджаб – и у тех, кто его не носит.
В поперечное исследование включили 188 женщин в возрасте 18 лет и старше. Участниц по критерию ношения хиджаба разделили на 2 равных группы; женщины из «группы в хиджабе» носили головной убор не менее 8 часов в день на протяжении как минимум 5 лет. Средний возраст участниц составил 30,9 года в группе носивших головной убор и 33 года в группе не носивших его (p=0,076). Средний индекс массы тела (ИМТ) в первой группе был значимо ниже: 25,2 против 26,7 кг/м² (p=0,025).
Измеряли уровень трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ), показатель увлажненности кожи (англ. SCap, Skin Capacitance) и уровень выработки кожного сала. По условиям исследования все участницы некоторое время воздерживались от применения любых косметических средств на коже головы, а непосредственно перед измерениями прошли стандартизированную процедуру мытья головы шампунем. Сами измерения проводили в области темени в условиях контролируемых температуры (20-24°C) и влажности (40-60%).
По итогам статистического анализа значимых различий между группами не обнаружили. Средний уровень ТЭПВ составил 17,6 г/м²/ч в группе носивших хиджаб и 16,3 г/м²/ч в группе не носивших (p=0,42). Среднее значение показателя увлажненности кожи – 14,4 и 14,5 соответственно (p=0,79). Средний уровень выработки кожного сала – 16,5 и 16,6 (p=0,49).
Соавторы подчеркнули, что исследование имело ограничения: небольшой размер выборки и невозможность оценить толщину и плотность волосяных стержней из-за отсутствия необходимого оборудования.

В официальном журнале британской ассоциации дерматологов д-р Р.А.Байерс и соавторы опубликовали результаты исследования, посвященного разработке неинвазивных мультимодальных биомаркерных моделей диагностики – компьютерных алгоритмов, анализирующих данные проведенных инструментальных обследований для дальнейшего прогноза течения атопического дерматита (АтД) и риска развития обострений или же дебюта у клинически здоровых пациентов.
Соавторы изучили 32 биомаркера, охватывающих различные модальности: структурные биомаркеры (для оценки результатов оптической когерентной томографии (ОКТ)), биофизические (для оценки уровня трансэпидермальной потери воды, (ТЭПВ)), молекулярные (для оценки результатов инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье, (ИкС-Ф)) и метаболические (биомаркеры в клетках кожи и крови). Для построения прогностических моделей использовали алгоритм машинного обучения, автоматически отбирающий наиболее важные биомаркеры и отсеивающий незначимые.
В поперечное исследование включили 80 участников в возрасте 11-60 лет: 60 пациентов с АтД (с активными очагами в области локтевых сгибов) и 20 здоровых добровольцев. Тяжесть заболевания оценивали по шкале распространенности и тяжести поражения кожи EASI (англ. Eczema Area and Severity Index) – глобально и местно (в области локтевых сгибов), а также по опроснику для оценки тяжести и динамики АтД самими пациентами POEM (англ. Patient-Oriented Eczema Measure). Перед проведением инструментальных обследований для пациентов с АтД установили периоды отмены действующей терапии: 2 недели для пациентов с «легкой» и «средней» тяжестью течения АтД, 1 неделя – для пациентов с «тяжелой».
Поиск корреляции между отдельными биомаркерами и локальной тяжестью АтД (по шкале EASI) показал, что сильнее всего с ней взаимосвязаны толщина эпидермиса по данным ОКТ (r=0,78), уровень ТЭПВ (r=0,75) и коэффициент затухания сигнала ОКТ (|r|=0,72). Среди биомаркеров, изученных по данным биопсии, сильнейшую взаимосвязь обнаружили для толщины эпидермиса (r=0,73), протеазной активности расщепляющих ферментов в роговом слое кожи (r=0,58) и экспрессии мРНК IL-22RA1 (r=0,58). Для 9 биомаркеров не выявили значимой взаимосвязи с местной оценкой EASI.
Компьютерная модель на основе только ОКТ-биомаркеров почти идеально «предсказывала» глобальную тяжесть АтД (совпадение с оценкой врача – 95%), а также показала хорошие результаты в оценке самочувствия пациентов (совпадение с результатами опросника POEM – 76%). Тем не менее, без предоставления информации о площади пораженной поверхности тела точность прогноза падала. Модель с полным набором биомаркеров показала еще более высокие результаты (совпадение с оценкой врача 85% и 96% в отношении местной и глобальной тяжести АтД соответственно, и совпадение с результатами POEM 79%), но сложность ее устройства, по мнению соавторов, делает нецелесообразным ее клиническое применение.
Модель на основе 4 биомаркеров (структура сосудистого русла и толщина эпидермиса по данным ОКТ; соотношение Амид II/Амид I, а также уровень натуральных увлажняющих веществ по данным ИкС-Ф) с высокой точностью (88%) отличала кожу здоровых добровольцев от клинически здоровой кожи пациентов с АтД.
В качестве ограничений дизайна исследования соавторы выделили небольшой размер выборки и ее одноцентровой характер, краткосрочность периода отмены терапии у пациентов с тяжелым течением АтД, а также ограниченность набора цитокиновых биомаркеров (в списке отсутствовали ключевые медиаторы воспаления: TARC, IL-4, IL-13).

В официальном журнале американской академии аллергологии и иммунологии д-р Д.Терхорст-Молави и соавторы опубликовали результаты исследования, выполненного в рамках международного проекта COLD-CE (англ. Comprehensive Evaluation of Cold Urticaria). В исследовании составили и сравнили характеристики пациентов с холодовой крапивницей, у которых наблюдали положительный и отрицательный ответы на стандартный холодовой провокационный тест (СХПТ).
Проанализировали данные о 364 пациентах с холодовой крапивницей из 11 учреждений международной сети центров эталонного опыта и передового уровня в лечении крапивницы GA²LEN UCARE. Холодовую провокационную пробу проводили на коже сгибательной поверхности предплечья с помощью кубика льда (длительность воздействия – 5 минут; оценку ответа проводили через 10 минут) и/или диагностического устройства TempTest. Отрицательный результат СХПТ зафиксировали у 121 пациента (33,2%), положительный – у 243 (66,8%).
Пациенты с отрицательным результатом СХПТ были моложе пациентов с положительным (средний возраст первых 31 год, вторых 39 лет; p=0,004) и имели более ранний дебют холодовой крапивницы (средний возраст – 22 года и 30 лет соответственно; p=0,002), в том числе в детском возрасте (у 33,9% в сравнении с 23,5%; p=0,044). Также у них чаще отмечали наличие холодовой крапивницы в семейном анамнезе (у 16,5% в сравнении с 6,6%; p=0,005). Отрицательный результат СХПТ чаще наблюдали в регионах с холодным климатом (у 41,6%; в сравнении, например, с 30,0% таковых пациентов в регионах с умеренным климатом; p=0,046).
Пациенты с отрицательным ответом на холодовую пробу чаще имели сопутствующую хроническую спонтанную крапивницу (24,0% в сравнении с 9,1% пациентов с положительным ответом; p<0,001) и сочетанные формы крапивницы (19,8% в сравнении с 11,2%; p=0,036). Системная реакция на ужаление перепончатокрылых, напротив, чаще встречалась при положительном результате СХПТ (у 8,2% в сравнении 2,5%; p=0,039).
Пациенты с положительным результатом СХПТ сталкивались с большими количеством и выраженностью симптомов: у них чаще развивались ангионевротический отек (у 59,7% в сравнении с 47,1%; p=0,025), отек слизистой ротоглотки после приема холодной пищи или напитков (у 37,9% в сравнении с 24,0%; p=0,009), затруднение дыхания (у 28,4% в сравнении с 10,7%; p<0,001) и негативные проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (у 31,7% в сравнении с 15,7%; p=0,001). Средний балл по индексу тяжести холодовой крапивницы (англ. ACUSI, Acquired Cold Urticaria Severity Index) был выше в группе с положительным ответом на холодовую пробу (p<0,001). Средние баллы по тесту определения контроля над симптомами крапивницы (англ. UCT, Urticaria Control Test) в обеих группах были ниже значения, свидетельствующего об эффективности лечения (10 баллов из 16 при необходимых 12; p=0,486).
Пациенты с положительным ответом на холодовую пробу сообщали о большем числе провоцирующих холодовых воздействий (в среднем – 4,0 в сравнении с 2,0; p<0,001): у них чаще отмечали реакцию на полное погружение в холодную воду (у 81,5% в сравнении с 68,6%; p=0,008), на местный контакт с холодными жидкостями или льдом (у 69,5% в сравнении с 41,3%; p<0,001), холодными поверхностями (у 66,3% в сравнении с 38,8%; p<0,001), а также на пребывание на холодном ветру (у 74,7% в сравнении с 61,2%; p=0,010). Пациенты с отрицательным результатом СХПТ чаще сообщали, что симптомы крапивницы развиваются только при возникновении субъективного ощущения холода (28,1% в сравнении с 9,1%; p<0,001).
После применения математической коррекции на возможные искажения выяснили, что отрицательный результат СХПТ достоверно чаще встречался у пациентов с холодовой крапивницей у ближайших родственников (скорректированное отношение шансов (сОШ) 2,47; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12-5,43); у тех, кто сообщал о меньшем числе провоцирующих воздействий (сОШ на каждое дополнительное воздействие 0,66; 95% ДИ 0,55-0,79); у пациентов, сообщающих о возникновении симптомов крапивницы только при субъективном ощущении холода (сОШ 3,85; 95% ДИ 2,03-7,32), а также у пациентов с сопутствующей хронической спонтанной крапивницей (сОШ 2,23; 95% ДИ 1,13-4,37). При этом возраст дебюта заболевания, климатический регион проживания и наличие сочетанных форм холодовой крапивницы самостоятельной связи с отрицательным ответом на холодовую пробу не показали.
Обнаружили разницу в эффективности антигистаминных препаратов II поколения между группами: хороший эффект стандартной дозировки чаще отмечали пациенты с отрицательным результатом СХПТ (36,6% в сравнении с 17,4%; p=0,001). Пациенты с положительным результатом чаще сообщали об «умеренном», «слабом» или «отсутствующем» эффекте антигистаминных препаратов (60,0% в сравнении с 44,1%; p=0,015). Автоинъекторы адреналина чаще назначали пациентам с положительным ответом на холодовую пробу (30,5% в сравнении с 9,1%; p<0,001).
В качестве ограничений качества результатов исследования соавторы выделили поперечный дизайн, не позволявший оценить причинно-следственные связи и долгосрочные исходы, отсутствие проведения нестандартных, усложненных и/или персонализированных провокационных проб, а также опору на субъективную оценку пациентами их состояния.

В журнале американской академии дерматологии д-р П.Р.Шах и соавторы представили результаты исследования, посвященного оценке распространенности склероатрофического лихена вульвы (САЛв) в США с распределением по возрасту и расово-этническим группам.
В анализ включили данные о 740 006 женщинах из общенациональной базы обезличенных электронных медицинских записей Explorys (ныне Merative) за период с 2017 по 2019 год. Каждая из участниц как минимум 1 раз обращалась в медицинское учреждение по поводу САЛв, а также не менее 1 года числилась в Explorys-картотеке наблюдений за состоянием здоровья пациентов.
Средний возраст участниц составил 53 года; 78,8% пациенток – представительницы европеоидной расы. Исследователи рассчитали «сырой» (англ. crude prevalence) показатель распространенности САЛв в целом и по подгруппам (возраст, расовая принадлежность и их комбинации), а для корректного сравнения подгрупп данные привели к единому стандарту – результатам переписи населения США в 2020 году.
Всего выявлено 1197 случаев САЛв. «Сырая» распространенность составила 0,16% (примерно 1 случай на 625 женщин), стандартизированная – 0,14% (примерно 1 случай на 714 женщин).
Распространенность САЛв неуклонно росла с возрастом: в возрастной группе 18-29 лет она составила 0,02%, в группе 30-39 лет – 0,05%, в группе 40-49 лет – 0,09%, в группе 50-59 лет – 0,15%, в группе 60-69 лет – 0,28%, а среди участниц 70 лет и старше достигла 0,30%.
Среди расово-этнических групп самую высокую «сырую» распространенность отметили у представительниц европеоидной расы – 0,20%. Идентичный показатель у представительниц монголоидной расы составил 0,08%, у представительниц негроидной – 0,07%.
Среди представительниц европеоидной расы в возрасте 60-69 лет распространенность САЛв достигала значения 0,33%, в возрасте 70 лет и старше – 0,35%: это оказались самые высокие показатели среди всех демографических подгрупп.
Соавторы выделили несколько важных ограничений дизайна исследования. Во-первых, истории болезней пациенток не пересматривались, и выполнялся единственно поиск диагностического кода L90.0 (МКБ-10): результаты исследования уязвимы к недоучету или гипердиагностике. Во-вторых, не учитывались случаи САЛв, диагностированные за пределами сети Explorys. В-третьих, не представлялось возможным определить тяжесть заболевания, так как в базе данных отсутствовали клинические подробности, а единых критериев тяжести для САЛв пока не разработано.

В международном журнале, посвященном экспериментальным исследованиям в области заболеваний кожи и косметологических вмешательств, д-р Ю.Цю и д-р С.Сунь опубликовали результаты исследования, в котором оценивали взаимосвязи генетического характера между табакокурением (как активным, так пассивным) и развитием крапивницы.
В процессе сбора информации для применения метода менделевской рандомизации соавторы изучили данные полногеномных ассоциативных исследований (англ. GWAS, Genome-Wide Association Studies) в популяциях стран Европы. В качестве исследуемых воздействий были выбраны «привычка к курению табака в настоящем» (объем выборки – 462 434 человека), «привычка к курению табака в прошлом» (424 960 человек) и «пассивное курение/проживание совместно с курящими лицами» (425 516 человек). Далее изучили информацию о пациентах с крапивницей из базы финского национального генетического исследовательского проекта FinnGen (496 891 человек). Все участники имели европейское происхождение.
Отбор инструментальных переменных, однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), проводили по строгим критериям: установили значение P<5×10⁻⁸ для порога статистической значимости (для набора данных по пассивному курению порог смягчили до 5×10⁻⁶ из-за малого числа ОНП) и значение >10 – для критерия силы инструментальной переменной. Также соавторы включили в анализ только те ОНП, которые наследуются независимо друг от друга (r²<0,001), чтобы избежать искажений, связанных с совместным наследованием соседних участков ДНК.
Число вошедших в анализ ОНП составило 95 для «табакокурения в прошлом», 33 для «табакокурения в настоящем времени» и 23 для «пассивного курения/проживания совместно с курящими».
По итогам применения метода обратной взвешенной дисперсии (ОВД; англ. IVW, Inverse-variance weighting) не выявили статистически значимой взаимосвязи между курением в прошлом и крапивницей: отношение шансов (ОШ) составило 1,13 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,97-1,31; p=0,124). Для привычки к курению в настоящем также не получили значимых результатов: ОШ=0,62 (95% ДИ 0,33-1,14; p=0,124). Полученные результаты подтвердили введением дополнительных методов: регрессии Эггера, взвешенной медианы, взвешенной и простой мод.
Для пассивного курения основной метод (ОВД) показал пограничный результат: ОШ=4,38 (95% ДИ 1,00-19,20; p=0,050). Однако 4 дополнительных метода этой взаимосвязи не подтвердили: применение регрессии Эггера показало результат в ОШ=1,93 (95% ДИ 0,01-362,19; p=0,808), взвешенной медианы в ОШ=1,72 (95% ДИ 0,20-14,45; p=0,617), взвешенной моды в ОШ=0,69 (95% ДИ 0,02-26,62; p=0,844) и простой моды в ОШ=0,63 (95% ДИ 0,01-27,86; p=0,816). По мнению авторов, расхождение в результатах для основного и дополнительных методов указывает, что пограничный результат, скорее всего, является «статистическим артефактом», а не отражением реальной причинно-следственной связи. Широкие доверительные интервалы дополнительных методов также говорят о недостаточной точности оценки.
Анализ чувствительности подтвердил надежность полученных результатов. По итогам проверки на однородность данных не обнаружили значимой гетерогенности: для курения в прошлом значение p составило 0,143; для курения в настоящем – 0,255, для пассивного курения – 0,468. Не установили значимых отклонений и по итогам проверки на горизонтальную плейотропию: для курения в прошлом p=0,527, курения в настоящем – p=0,298 и для пассивного курения – p=0,752.
После дополнительной проверки на наличие плейотропии с помощью алгоритма MR-PRESSO (англ. Mendelian Randomization Pleiotropy Residual Sum and Outlier) также не выявили нарушений: p=0,127, p=0,134 и p=0,057 соответственно. По итогам анализа методом «исключение по одному» выяснили, что ни один отдельно взятый ОНП не определял общего результата. Еще одна дополнительная проверка подтвердила, что причинно-следственная связь направлена именно от курения к крапивнице, а не наоборот (Steiger test, p<0,05).
Авторы подчеркнули: полученные результаты не исключают возможности того, что курение может выступать в качестве острого провоцирующего крапивницу фактора – или фактора, утяжеляющего ее течение.
В качестве ограничений дизайна исследования указали отсутствие стратификации по подтипам крапивницы, задействование информации только о европейских популяциях, а также ненадежность информации о пассивных курильщиках.