Во время пандемии COVID-19 лечение пузырчатки становится проблематичным и требует изменения стратегии борьбы с болезнью. Эксперты разработали и опубликовали в журнале Американской академии дерматологии обновленное руководство по лечению этого тяжелого, потенциально смертельного аутоиммунного буллезного дерматоза. Ритуксимаб (Ритуксан), единственный препарат, одобренный FDA для лечения средней и тяжелой обыкновенной пузырчатки и биопрепарат, считающийся препаратом первой линии, является крайне нежелательным в эпоху COVID-19. Механизм его действия заключается в истощении В-клеток. Это необратимый эффект, и восстановление В-клеточного иммунитета занимает 6-12 месяцев. Отсутствие такой иммунологической защиты в течение столь длительного времени создает потенциально серьезные проблемы для пациентов с пузырчаткой, которые заражаются SARS-CoV-2. Кроме того, возможность введения внутривенных инфузий биопрепарата становится непредсказуемой во время пандемических всплесков, когда могут потребоваться ограничения на неотложную медицинскую помощь. Другая традиционная терапия пузырчатки - кортикостероиды. Они эффективны, быстро действуют и относительно недороги. Но их неселективное иммуносупрессивное действие повышает риск инфицирования в целом и, более конкретно, увеличивает риск развития тяжелых форм COVID-19, если пациент заразится SARS-CoV-2. Основной терапевтический принцип, имеющий особое значение во время пандемии, заключается в том, что доза глюкокортикоидов и стероидсберегающих иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и микофенолят мофетил, должна быть снижена до минимальной эффективной. При активной инфекции COVID-19 иммуносупрессивные стероидсберегающие препараты должны быть прекращены, когда это возможно, хотя прекращение приема глюкокортикоидов часто невозможно из-за риска недостаточности надпочечников. Эффективный в качестве адъювантной терапии при пузырчатке и COVID-19 внутривенный иммуноглобулин поддерживает иммунитет и, следовательно, может быть полезен в таких условиях. Это не иммуносупрессор, и, как отмечено в японском исследовании, есть качественные доказательства того, что 5-дневный курс внутривенного иммуноглобулина эффективен при пузырчатке. Кроме того, внутривенный иммуноглобулин также, как сообщается, эффективен при тяжелом течении COVID-19. Другим вариантом является рассмотрение вопроса о включении в терапию пациентов с умеренной или тяжелой пузырчаткой рилзабрутиниба, многообещающего перорального обратимого ингибитора тирозинкиназы брутона, испытываемого в 3 фазе международного исследования PEGASUS. Препарат обладает коротким периодом полувыведения и иммуномодулирующим действием. Кроме того, исследование проводится в режиме удаленного приема пациентов с помощью теледерматологии, поэтому 65-недельное исследование может продолжаться, несмотря на пандемию. На виртуальном форуме AAD 2020 сообщено об обнадеживающих результатах исследования рилзабрутиниба в фазе 2b.

«Я считаю, что психиатрические побочные реакции, иногда наблюдаемые при лечении изотретиноином, носят идиосинкразический (идиосинкразия - генетически обусловленный ответ на определённые неспецифические раздражители) характер. Очень трудно предсказать, у какого пациента изотретиноин может вызвать такие идиосинкразические нервно-психические реакции. Своеобразным «биомаркером» повышенного риска психических расстройств на фоне приема изотретиноина может оказаться развитие у пациента бессонницы», - говорит Мадхулика А. Гупта, доктор медицинских наук, профессор психиатрии из Канады, представившая свой доклад на ежегодном собрании AAD в Денвере. Доктор Гупта и его коллеги провели исследование, чтобы оценить влияние изотретиноина на нарушение сна и возможные последствия бессонницы в группе пациентов с акне. Исследователи изучили базу данных FDA о нежелательных явлениях (FAERS) с 2004 по 2019 годы на предмет бессонницы, как нежелательного явления, развившегося при использовании изотретиноина у пациентов с акне, где изотретиноин считался причиной бессонницы. Из 218 594 случаев побочных эффектов (средний возраст пациентов 23 года), где при лечении акне изотретиноин указывался в качестве основной их причины, с бессонницей были связаны 1 095 случаев побочных эффектов (средний возраст пациентов 20 лет). Кроме того, соотношение рисков для бессонницы при лечении акне изотретиноином по сравнению со всеми другими видами лечения акне было очень значимым - 2,19. «У молодых пациентов с акне со средним возрастом поздней юности или ранней зрелости редко возникает бессонница в качестве основной жалобы. Бессонница является признаком вегетативной дисрегуляции / активации, которая, в свою очередь, тесно связана с такими импульсивными формами поведения, как самоубийство и агрессия. Кажется, существует связь между использованием изотретиноина и бессонницей. Начало бессонницы у пациентов с акне, использующих изотретиноин, может указывать на уязвимость к другим психиатрическим побочным эффектам, таким, как депрессия, психоз и самоубийство», - говорит доктор Гупта. Бессонница является сопутствующей патологией при более чем 80% психических расстройств, и вполне возможно, что бессонница может быть определенным биомаркером, который может предсказать идиосинкразические нейропсихические реакции. «Клиницисты могли бы попытаться включить симптомы бессонницы в свои вопросы скрининга пациентов с акне и контролировать их появление в течение курса лечения изотретиноином. Возможно, даже до назначения изотретиноина клиницисты могли бы конкретно поинтересоваться о любых нарушениях сна, которые могут возникнуть у пациента, т.к. это может быть индикатором, указывающим на уязвимость к другим психиатрическим побочным эффектам», - предлагает доктор Гупта. «В то же время клиницист должен помнить, что, как правило, психическое здоровье пациента улучшается при приеме изотретиноина, вероятно, из-за значительного улучшения симптомов акне и нежелательно лишать пациентов такой возможности без достаточных на то оснований».

Цель французского исследования заключалась в том, чтобы определить, действительно ли монотерапия суперпотентными топическими глюкокортикостероидами (СТГКС) может использоваться в качестве терапии первой линии и может ли она быть успешно продолжена в течение первого года лечения буллезного пемфигоида (БП) в повседневной практике, а также оценить связанные с этим расходы на здравоохранение. Было показано, что СТГКС более эффективны и безопасны для первичного лечения обширного БП, чем большие дозы пероральных кортикостероидов. Они предлагаются в качестве первой линии лечения БП в Кокрановском обзоре и в европейских руководствах. Во Франции СТГКС являются рекомендованным лечением БП первой линии, независимо от тяжести заболевания. Проспективное обсервационное исследование 95 пациентов с недавно диагностированным БП было проведено в Справочном центре аутоиммунных буллезных заболеваний при отделении дерматологии Университетской больницы Реймса (Франция). Монотерапия СТГКС была начата у 59 пациентов (62%) с переменным использованием от 20 до 30 г крема клобетазола в день в зависимости от степени тяжести заболевания. Из 59 пациентов, получавших монотерапию СТГКС, 34 (58%) продолжали успешно проходить эту терапию в течение 1-летнего периода наблюдения, что указывает на то, что монотерапия СТГКС была достаточной для 36% пациентов с недавно диагностированным БП. Те, кто нуждался в системной терапии, имели более высокий индекс площади заболевания БП. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить порог между пациентами, которые должны начать лечение с монотерапии СТГКС и теми, кто с самого начала нуждается в системной терапии.

Новый топический селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) рофлумиласт (Roflumilast), используемый 1 раз в день, заметно уменьшает проявления хронического бляшечного псориаза, в том числе в сложных и труднодоступных для лечения высыпаниях в кожных складках. Недавно завершена 2b фаза 12-недельного рандомизированного, двойного, слепого исследования крема рофлумиласт, о чем на виртуальном ежегодном собрании Американской академии дерматологии сообщил профессор, доктор медицинских наук и заведующий кафедрой дерматологии в Медицинской школе в Нью-Йорке Марк Г. Лебвол. Клиническое улучшение от крема наступало быстро, уже на 2-й неделе, а профиль побочных эффектов был сопоставим с таковым у контрольных пациентов, получавших носитель, что указывает на потенциальное серьезное преимущество нового препарата в будущей клинической практике. Местное лечение является основой терапии псориаза, но современные местные препараты - высокоэффективные кортикостероиды, производные витамина D и ретиноиды - имеют долгосрочные проблемы переносимости, эффективности или побочных эффектов, особенно при лечении чувствительных участков кожи, таких как лицо и кожные складки. Крем рофлумиласт в отличие от ТГКС безопасен также и при применении на лице и в кожных складках. «Крем рофлумиласт действительно может изменить ситуацию в лечении псориаза», - отмечает Лебвол. Активность ФДЭ-4 в псориатической коже повышена. Действительно, ингибирование ФДЭ-4 на примере перорального апремиласта (Otezla) улучшает течение псориаза посредством подавления воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкины-17 и -23 и интерферон-гамма. Примечательно, однако, что рофлумиласт на несколько порядков эффективнее любого другого ингибитора ФДЭ-4. Пероральный препарат рофлумиласта, продаваемый под названием Daliresp, использовался для лечения хронической обструктивной болезни легких в течение почти десятилетия. Исследование крема рофлумиласт включало 331 пациента с бляшечным псориазом, которые были рандомизированы на 3 группы, получавшие 1 раз в день 0,3% крем, 0,15% крем рофлумиласт или носитель. 75% участников по шкале Глобальной Оценки Исследователя (IGA), оценивались на 3 балла, что соответствовало псориазу средней тяжести. На 8-неделе индекса IGA, равного 0 или 1 баллу (полная или почти полная ремиссия) или улучшения по меньшей мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем достигли 32% пациентов, получавших 0,3% крем рофлумиласт, 25% получавших 0,15% крем рофлумиласт и 10% пациентов в группе контроля. На 12 неделе соответствующий эффект отмечен у 86%, получавших 0,3% крем с рофлумиластом, у 50%, получавших 0,15% крем, и у 29 % в группе контроля. Снижение зуда как минимум на 4 балла к 8 неделе отмечалось у 65% пациентов, принимавших 0,3% крем рофлумиласт, у 58% пациентов, принимавших 0,15% крем рофлумиласт, и у 42% в группе контроля. Из-за побочных эффектов зарегистрировано только одно прекращение лечения в группе 0,3% крема, по сравнению с отсутствием осложнений в группах 0,15% крема и контроля. В настоящее время производится набор участников для 3 фазы клинических исследований.

Длительное использование системных глюкокортикостероидов (СГКС) при хронических воспалительных состояниях подвергает пациентов риску серьезных побочных эффектов (ПЭ), включая сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, катаракту и диабет. В настоящее время все больше фактов свидетельствует о том, что даже короткие курсы этих препаратов связаны с серьезными рисками. Совсем недавно, популяционное исследование, в котором приняли участие более 2,6 миллиона человек, показало, что прием ТГКС в течение 14 и менее дней был связан со значительно более высоким риском желудочно-кишечных (ЖКТ) кровотечений, сепсиса и сердечной недостаточности, особенно в течение первых 30 дней после терапии. В своем исследовании Цунг-Чи Яо, профессор отделения аллергии, астмы и ревматологии в Тайване сравнивал состояния пациентов в период от 5 до 90 дней до лечения СГКС с состояниями в период от 5 до 30 дней и от 31 до 90 дней после терапии. При средней продолжительности лечения СГКС в 3 дня относительный риск возникновения осложнений составил 1,80 для кровотечений в ЖКТ, 1,99 для сепсиса и 2,37 для сердечной недостаточности. Из 15 859 129 взрослых азиатов в тайваньской базе данных исследование включало 2 623 327 взрослых в возрасте 20-64 лет, которые получали однократные кратковременные курсы СГКС (14 дней или менее). Почти 60% показаний были для кожных заболеваний, таких как экзема и крапивница, и для инфекций дыхательных путей, таких как синусит и острый фарингит. Среди специальностей дерматология, отоларингология, семейная практика, терапия и педиатрия составили 88% рецептов. «Наши выводы важны для врачей и разработчиков руководств, поскольку кратковременное использование СГКС является обычным явлением, и реальная безопасность этого подхода остается неясной», - пишут авторы. Результаты подтверждаются исследованиями Мичиганского университета 2017 года, включавшего данные о более чем 1,5 млн. взрослых. Исследователи проанализировали несколько более длительные курсы СГКС продолжительностью до 30 дней и обнаружили, что применение препаратов было связано с более чем пятикратным повышенным риском сепсиса, более чем втрое повышенным риском венозной тромбоэмболии и почти вдвое повышенным риском переломов в течение 30 дней после начала лечения. Кроме того, повышенный риск сохраняется при дозах, эквивалентных преднизолону, менее 20 мг / сут (относительный риск 4,02 для сепсиса, 3,61 для венозной тромбоэмболии и 1,83 для перелома). Исследование в США также показало, что в течение трехлетнего периода с 2012 по 2014 год более чем 20% пациентов были назначены краткосрочные курсы СГКС. «Оба исследования показывают, что эти краткосрочные схемы более распространены в реальном мире, чем считалось ранее, и не являются безопасными», - сказал доктор Яо. «Тем не менее, мы обычно используем короткие курсы СГКС при незначительных недугах, несмотря на отсутствие доказательств значимой пользы. Теперь мы узнаем, что короткие курсы в течение 3 дней могут увеличить риск серьезных ПЭ, даже у молодых и здоровых людей. Таким образом, нам, возможно, придется задуматься о том, как мы назначаем даже эти очень короткие курсы стероидов, и использовать стероиды только тогда, когда их значимые преимущества действительно перевешивают риск», - пишут исследователи. Исследователи напоминают, что кроме СГКС дерматологи имеют в своем арсенале другие лекарства и технологии, в т.ч. топические стероиды с окклюзией или с влажным обертыванием, фототерапию, ингибиторы фосфодиэстеразы, кальципотриол, метотрексат и другие иммунодепрессанты, а также биологические препараты, многие из которых обладают стероидсберегающим эффектом.

Согласно недавнему исследованию, оксиметазолин (Rhofade, EPI Health) в сочетании с энергетическими приборами был безопасен и эффективен для уменьшения стойкой эритемы лица при эритематозно-телеангиэктатической розацеа. «Сегодня в дерматологической практике очень часто используются устройства на основе энергии, и комбинации этих технологий с топическим оксиметазолином являются не только безопасным подходом в лечении розацеа, но и эффективно уменьшают стойкую эритему, что положительно влияет на качество жизни», - говорит руководитель исследования Эмиль А. Тангетти, доктор медицинских наук Центра дерматологии и лазерной хирургии в Калифорнии. Доктор Тангетти и его коллеги исследовали безопасность, эффективность и переносимость 1% крема оксиметазолина гидрохлорида в сочетании с различными энергетическими приборами при лечении эритемы средней и тяжелой степени. Многоцентровое открытое интервенционное исследование включало 46 пациентов с розацеа (средний возраст 51,1 года; 78,3% женщин). Аналогичное число пациентов получало одну из четырех энергетических терапий (KTP - лазер, IPL-терапия, лазер с импульсным красителем Vbeam Perfecta или лазер с импульсным красителем Cynergy) в 1-й и 29-й день и применение оксиметазолина 1 раз в день с 3 по 27 и с 31 по 56 день. По сравнению с исходным уровнем улучшение в оценке клинической эритемы (CEA) на 56 день лечения было достигнуто у 39 из 43 пациентов (90,7%). Большинство пациентов были удовлетворены или очень довольны результатами лечения. Все возникающие при лечении нежелательные явления были легкой или средней степени тяжести. Во время исследования об ухудшении по шкале CEA и клинической оценки телеангиэктазии (CTA) сообщили 3 пациента (6,5%). По словам доктора Тангетти, сосудистые мишени особенно сложны, когда речь идет о диффузной эритеме. Диффузная эритема - это частично сосудистая реактивность и частично дилатация очень маленьких капиллярных петель. Эти маленькие сосуды очень трудно поразить энергетической терапией без образования пурпуры. Но существующий синергизм между оксиметазолином и устройствами на основе энергии делает этот подход полезным. «Идея о том, что, если у вас есть что-то, что может сузить эти очень реактивные сосуды, которые реагируют на различные химические факторы в коже, дает основание полагать, что с его помощью можно потенциально лечить все формы розацеа. Здесь есть синергия, потому что сосудистая реактивность является частью всего комплекса розацеа», - говорит д-р Тангетти. В другом недавнем исследовании, посвященном изучению микрососудистых эффектов импульсного лазера на красителе в сочетании с оксиметазолином, исследователи обнаружили, что синергия проявляется в патофизиологии генерации факторов, связанных с разрушением сосудов, и самого препарата. Вероятно, лучше применять оксиметазолин сразу после или примерно в то же время, что и лазерное лечение, а не через пару дней. Из-за часто обширной диффузной эритемы у пациентов с розацеа эффективное лечение с помощью только энергетических методов лечения является сложной задачей. Энергетические методы особенно эффективны при телеангиэктазиях, которые представляют собой более крупные сосуды, не реагирующие на оксиметазолин. Поэтому максимальный эффект достигается при комбинации этих двух методов. «Я думаю, что очень интересно иметь препарат, который безопасен в использовании и может усилить эффект сосудистого лечения при розацеа. Будущее оксиметазолина является перспективным, если его использовать отдельно или в сочетании с энергетической терапией для пациентов с розацеа при персистирующей эритеме лица», - говорит доктор Тангетти.

Влияние существующих методов лечения дерматозов на риск заражения пациента COVID-19 и клиническое течение вирусной инфекции вызывает большой интерес и является темой для ряда опубликованных работ в дерматологической литературе. Недавно доктор медицинских наук и доцент дерматологии Университета Кальяри (Италия) Лаура Ацори в Журнале Европейской академии дерматологии и венерологии сообщила о пациенте, у которого на фоне лечения апремиластом (Отезла, Амген) эритродермического псориаза развилась тяжелая легочная инфекция COVID-19. Пациент - 45-летний тучный мужчина с 10-летним тяжелым псориатическим артритом в анамнезе, в течение многих лет получал лечение различными традиционными и биологическими препаратами. Через неделю после того, как он вынужден был обратиться в клинику для лучевой терапии рецидивирующей неоперабельной олигодендроглиомы головного мозга, у него развились симптомы COVID-19, включавшие высокую температуру и сильный кашель. При рентгенографии была обнаружена двусторонняя интерстициальная пневмония с подтверждением диагноза COVID-19 в мазках из носоглотки. После начала лечения темозоломидом неоперабельного рецидива опухоли головного мозга у пациента развилась псориатическая эритродермия, по поводу которой был назначен преднизолон 50 мг / день, а затем, из-за недостаточной реакции на преднизолон, добавлен апремиласт 30 мг 2 раза в день. Выбор на апремиласт пал из-за сопутствующей рецидивирующей олигодендроглиомы головного мозга, не позволявшей назначать другие методы лечения эритродермического псориаза. После начала апремиласта состояние кожи пациента улучшилось, и доза преднизолона была успешно снижена до 12,5 мг в день. После стационарного лечения противовирусными и антибактериальными препаратами пациент выписался с выздоровлением. Лечение апремиластом продолжалось во время госпитализации пациента по поводу COVID-19, и его псориаз оставался стабильным. Автор высказала свое предположение: «Апремиласт является очень интересным инновационным препаратом, который, по-видимому, безопасен в качестве лечения псориаза и псориатического артрита у пациентов с противопоказаниями к терапии биопрепаратами из-за сопутствующих заболеваний. Хотя наш опыт ограничен одним случаем, похоже, что способность апремиласта уменьшать выброс провоспалительных цитокинов может также оказывать положительный эффект и у пациентов с тяжелой коронавирусной пневмонией. Данный случай показывает, что в условиях эпидемии коронавируса первостепенное значение имеет продолжение эффективного лечения хронического дерматоза в домашних условиях, без посещения клиники, где пациенты могут подвергаться большему риску воздействия COVID-19. К сожалению, из-за опухоли головного мозга наш пациент был вынужден продолжать лечение в условиях больницы, где, как мы считаем, он и заразился COVID-19». Автор считает, что быстрое выздоровление пациента от COVID-19 особенно примечательно, учитывая, что у него было несколько факторов риска плохого исхода. В связи с этим этот случай подтверждает безопасность апремиласта в условиях коронавирусной инфекции. Это также согласуется с предыдущими сообщениями, описывающими безопасное использование апремиласта у пациентов с другими серьезными вирусными инфекциями, включая ВИЧ и вирусные гепатиты В и С.