В Сан-Диего на ежегодной конференции, посвященной проблеме онкологических заболеваний кожи, экспертным мнением о молекулярно-генетических методах диагностики меланомы поделился д-р G.A. Hosler, профессор патоморфологии и дерматологии Техасского юго-западного медицинского центра в Далласе.
В своем выступлении д-р G.A. Hosler уделил пристальное внимание четырем методикам, применяемым не только для диагностики и классификации меланом, но и для выявления повышенного риска развития меланомы у пациентов, а также для определения наилучшей тактики лечения.
«У каждого метода есть свои преимущества и недостатки», – резонно заметил спикер.
Начал обсуждение генетических методов диагностики меланомы д-р G.A. Hosler со сравнительной геномной гибридизации (Comparative genomic hybridization, CGH). Эта техника позволяет выявить количество копий измененных участков хромосом в геноме опухолевых клеток.
«При проведении CGH-теста, ДНК опухоли и нормальная ДНК маркируются отдельно, затем каждый образец сравнивают с референсными показателями из «геномной библиотеки». Таким образом можно выявить «добавочные» или «выпавшие» участки генов в опухолевых клетках», – пояснил д-р G.A. Hosler. – «Раньше такая «геномная библиотека» представляла собой хромосомы в метафазе митоза – выявление и подсчет «несовпадающих» участков генома представляли значительные технические сложности, весь процесс занимал много времени. И сегодня метод сравнительной геномной гибридизации обычно используется в исследовательских целях – его не выполняют рутинно в клинических лабораториях».
Более современная версия CGH – анализ однонуклеотидных полиморфизмов с помощью ДНК-микрочипа (SNP array).
«Интересно, что такие микрочипы можно как приобрести, так и самостоятельно спроектировать. На чип можно записать весь геном, или определенные интересующие участки, но в лучшем «разрешении». Преимущество метода SNP array в том, что за один «сеанс», за одну реакцию можно определить все потери и вставки хромосомного материала. Артефакты, связанные со случайной потерей нужных участков материала, как это нередко наблюдается при FISH-тестах, редки; метод позволяет выявить утрату гетерозиготности, результат более информативен, удобен для ранжирования и клинического применения», – оценил д-р G.A. Hosler. – «Впрочем, есть у SNP array и недостатки: например, эта техника не позволяет анализировать избранный специфический тип клеток. То есть, если опухоль гетерогенна по своей клеточной структуре, метод не способен это определить, на основании микрочипа проводится анализ всех разнородных клеток, которые есть в образце. Невозможно «выделить» нужные участки новообразования для анализа. Также SNP array не учитывает сбалансированные транслокации хромосом. Помимо прочего, метод дорогостоящий, а тест-системы разрабатываются в лабораториях, и в каждой лаборатории техника изготовления микрочипов своя. Для применения этой методики нужно специальное оборудование, а для интерпретации результатов – специально обученный эксперт».
Вышеупомянутая FISH-реакция (флуоресцентная in situ гибридизация) в первоначальном своем виде стала доступна в 2009 году и характеризовалась показателями чувствительности в 87%, специфичности – около 95%. Для FISH-тестов первого поколения использовались 6 проб и 4 красителя, однако у метода сразу обнаружились значительные недостатки – в частности, проблемы возникали с диагностикой невусов Спитц. В невусе Спитц нередко происходит удвоение хромосомного набора – клетки новообразования не диплоидны, а тетраплоидны.
Во втором поколении FISH-тестов проблему решили с помощью добавления центромер – таким образом, избранные пробы можно сравнивать с центромерами «такой же» хромосомы и определять, произошло ли «задваивание» хромосомного материала из-за генетической поломки или образовались копии целых хромосом. Эта модификация позволила повысить чувствительность и специфичность метода до 94% и 98% соответственно.
«FISH-реакции широко применяются в клинической практике, для крупных клинических лабораторий это рутинный метод диагностики. Его главное преимущество в том, что FISH позволяет анализировать специфический тип клеток, это полезно для диагностики маленьких или гетерогенных по структуре опухолей. В некоторых случаях FISH-тесты [в США] покрываются страховкой, результат, получаемый с помощью этого метода, имеет высокую диагностическую и прогностическую ценность. Так, известно, что в меланоцитарных опухолях изменение числа копий генов CDKN2A, CCND1, MYC, топоизомеразы и BAP1 сопряжено с худшим клиническим прогнозом для пациента», – рассказал коллегам д-р G.A. Hosler.
К недостаткам метода эксперт отнес его дороговизну, трудоемкость и необходимость привлечения отдельного специалиста для оценки результатов реакции.
«Интерпретация результатов – непростой процесс, варианты окрашивания нельзя оценить одновременно, оценка результатов одной и той же FISH-реакции может различаться от лаборатории к лаборатории. FISH-тесты не одобрены FDA (Управление по санитарному надзору в США)».
Методы секвенирования нового поколения (Next generation sequencing, NGS), по мнению д-ра G.A. Hosler, это «действительно диагностические методики будущего». Подобные тесты позволяют секвенировать весь геном, или несколько раз максимально тщательно изучить избранный участок генетической последовательности: «это полезно, если необходимо обнаружить низкочастотные мутации».
Методы NGS позволяют выявить точечные изменения в генах BRAF и KIT, мутации в доброкачественных и доброкачественных меланоцитарных новообразованиях, включая «сложные» для диагностики невусы Спитц и различные десмопластические опухоли.
«Техники секвенирования нового поколения очень разнообразны – можно секвенировать весь геном, весь экзом, транскриптом или отдельную генетическую панель. В панели может быть 10 генов, а может – 1500. Сложность представляет главным образом интерпретация результатов – с таким количеством информации необходимо разобраться в том, что важно, а что неважно для диагноза и прогноза в данном клиническом случае; порой для оценки результатов NGS требуется целая группа специалистов в области биоинформатики».
Еще один недостаток методов нового поколения, как сообщил д-р G.A. Hosler, это необходимость долго ждать результатов – порой ожидание занимает месяцы, что в случае меланомы неоправданно по мнению большинства клиницистов. В США диагностические методы NGS не оплачиваются страховкой, а цены на проведение генетического анализа NGS каждая лаборатория устанавливает самостоятельно.

Недавнее исследование R.E. Christensen и соавт., опубликованное в журнале Американской академии дерматологии, показало, что дерматологическим сообществом по-прежнему не достигнут консенсус в отношении критериев диагностики актинических кератозов (АК) и плоскоклеточного рака (ПКР).
Как сообщают в своей работе авторы из Чикаго, «описания [актинических кератозов, ПКР in situ и инвазивного ПКР] в литературе значительно различаются между собой», единого мнения на данный момент не существует и для ключевых гистопатологических признаков, позволяющих провести дифференциальную диагностику этих состояний.
«Не исключено, что именно отсутствие консенсуса по поводу клинико-диагностических, гистопатологических критериев и затрудняет точную диагностику этих заболеваний, препятствует назначению соответствующего лечения», – предположили авторы.
Литературный обзор и сбор мнений экспертов посредством опроса в несколько туров по методу «Дельфи» выявил «серые зоны», затрудняющие дифференциальную диагностику между АК и ПКР.
В ходе опросов «Дельфи», 15 дерматологам предложено было выбрать, с какими суждениями о диагностике АК и ПКР они согласны, а с какими – нет. Суждения были сформулированы максимально четко и однозначно, чтобы способствовать окончательному достижению консенсуса (в случае, если более 70% респондентов выразят свое однозначное согласие с утверждением).
В отношении ключевых дерматопатологических критериев диагностики ПКР и АК большинство специалистов придерживались одного и того же мнения, однозначно признавали диагностическую значимость определения степени клеточной дифференцировки при ПКР, использования иммуногистохимического анализа. Патоморфологические симптомы, позволяющие разграничить АК и ПКР, также большинство экспертов определяли однозначно.
Тем не менее, по ряду вопросов консенсус достигнут не был: в частности, по-разному обозначили респонденты определение боуеноидного типа АК и тактику ведения пациентов с этим диагнозом, также эксперты не пришли к однозначному ответу на вопрос о том, следует ли рассматривать базосквамозный рак как более агрессивный вариант базалиомы или же ПКР. Спорили дерматологи и о предпочтительном методе выполнения гистологического исследования при микрографической хирургии по Mohs.
Мнения опрошенных экспертов разошлись и в том, что касалось наилучших иммуногистохимических маркеров для дифференциальной диагностики – несмотря на то, что более половины респондентов «проголосовали» за p40, мнений было недостаточно для достижения консенсуса. Среди прочих «фаворитов» клиницистов оказались маркеры p63, цитокератин 5, AE 1/3.
Кератоакантому 64% опрошенных дерматологов признали вариантом высокодифференцированного ПКР, однако еще 21% экспертов заявили о категорическом несогласии с такой точкой зрения. Столь явные разногласия, по мнению R.E. Christensen и соавт., свидетельствует о том, что именно этот вопрос (определения кератоакантомы) представляет наиболее значительную сложность для однозначного понимания.

Недавнее исследование д-р R.A.Lambert и д-р S.L. Stein, ученых из Чикаго, выявило «пробелы» в знаниях медицинских работников, оказывающих экстренную помощь педиатрическим пациентам в США.
В работе д-ров R.A. Lambert и S.L. Stein приведены данные о том, как врачи скорой помощи и экстренных педиатрических отделений лечат маленьких пациентов с гидраденитом – виды оказываемой медицинской помощи сравниваются с соответствующими диагнозу клиническими рекомендациями, а также алгоритмами по ведению пациентов с абсцессами кожи и мягких тканей (АКМТ).
«Эта болезнь чаще дебютирует у «молодых взрослых», однако в настоящее время мы наблюдаем рост заболеваемости гидраденитом среди детей и подростков – чаще у девочек и больных негроидной расы», – пишут авторы работы.
Среди всех пациентов с воспалительными заболеваниями кожи, именно больные гидраденитом чаще всего обращаются за экстренной помощью – особенно это касается детей.
Ретроспективной оценке авторы работы подвергли 58 случаев обращения за экстренной медицинской помощью по поводу гидраденита и 175 – по поводу абсцесса кожи и/или мягких тканей. Средний возраст пациентов составил 14,71 год, 69,5% больных были женского пола, 93,6% -- афроамериканцы.
Наиболее часто американские врачи экстренной помощи проводили вскрытые и дренирование абсцессов; среди всех больных с гидраденитом, включенных в исследование, таким операциям подверглись только 17 человек (P<0,05). Вскрытие и дренирование – непреложный «золотой стандарт» устранения гнойно-воспалительных очагов, и такая малая доля оперативных вмешательств среди педиатрических пациентов с гидраденитом, по мнению авторов исследования, может быть обусловлена «замешательством» американских врачей экстренной помощи и отсутствием четкого понимания того, какое лечение необходимо пациентам с гидраденитом. Несмотря на то, что подобная операция не способствует улучшению исходов гнойного гидраденита, она несомненно приносит пациентам симптоматическое облегчение.
Из лекарственных средств больным с абсцессами и гидраденитом в экстренном порядке чаще всего назначались антибиотики и обезболивающие. Самым «популярным» антибиотиком оказался клиндамицин (более 75% назначений для обоих диагнозов, P<0,05), причем чаще всего врачи рекомендовали прием клиндамицина per os, что соответствует клиническим алгоритмам ведения взрослых пациентов с гидраденитом – в то время как в педиатрии предпочтительно назначение форм 1% клиндамицина для наружного применения в качестве средства первой линии.
В сравнении с пациентами, обратившимися по поводу абсцессов кожи и мягких тканей, больным гидраденитом значительно чаще назначались опиоидные анальгетики (19% в сравнении с 6,9% для больных с АКМТ), несмотря на то, что назначение этой группы средств не рекомендовано в большинстве случаев из-за высокого риска формирования зависимости.
Американские врачи-педиатры экстренной помощи крайне редко направляли своих пациентов к профильным специалистам (дерматологам): больным с абсцессами кожи и мягких тканей консультация дерматолога была рекомендована в 5,1% случаев абсцессов и 22,4% – гнойного гидраденита; еще реже (0,6% и 3,4% соответственно) консультация дерматолога проводилась непосредственно в отделении экстренной помощи.
По мнению авторов работы, д-р R.A.Lambert и д-р S.L. Stein, западным врачам экстренной помощи «не помешала бы» более качественная профессиональная подготовка в отношении лечения гидраденита в педиатрической популяции.

На конференции, посвященной клинической иммунологии в практике врачей различных специальностей, д-р A.Brown из Кливлендской клиники (Огайо, США) поделился собственным ценным опытом ведения пациентов с синдромом SAPHO (хроническое воспалительное заболевание, названное по первым буквам основных симптомов: синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит).
«В ревматологии часто приходится иметь дело с синовитом, но при синдроме SAPHO синовит «особенный». Чаще поражается грудной отдел позвоночника, пациенты жалуются на опухлость, скованность и боль», – сообщил д-р A.Brown. – «[Суставы «на периферии» поражаются реже, а суставным симптомам чаще всего предшествуют кожные].»
Д-р A.Brown предварил свое сообщение о кожных проявлениях синдрома SAPHO замечанием о том, что поражение кожи, наблюдаемое у таких пациентов, может не иметь отношения к синдрому, а являться проявлением самостоятельного кожного заболевания.
«У больных с SAPHO акне часто тяжелой степени, поражено лицо, чаще всего акне наблюдается в течение нескольких лет до установки ревматологического диагноза. Да, акне в принципе – распространенное заболевание, но при синдроме SAPHO зачастую акне очень тяжелые».
Пустулез, в отличие от синовита, д-р A.Brown посоветовал искать «по периферии» – главным образом, на ладонях.
«Ладонный пустулез для пациентов очень мучителен, симптомы сопровождаются выраженной болезненностью, может наблюдаться феномен Кебнера: пациент касается чего-нибудь ладонью или хватает предмет, и симптомы ухудшаются».
В отношении последних букв аббревиатуры, обозначающих гиперостоз и остеит, д-р A.Brown сообщил следующее: «эти симптомы развиваются у больных с SAPHO значительно позже кожных и суставных, требуется время, чтобы патологические изменения стали заметны. Часто пациенты жалуются на боль и припухлость в суставах позвоночника, но на рентгеновском снимке – норма».
В этой связи д-р A.Brown призвал коллег обращать пристальное внимание на сочетание ранних, главным образом, кожных симптомов для своевременной диагностики синдрома SAPHO – не забывая, впрочем, о том, что «иногда акне – это просто акне».

На дерматологическом семинаре в Гонолулу д-р N.A. Saedi, руководитель центра лазерной и эстетической хирургии в Пенсильвании, подняла тему влияния социальных сетей и других западных медиа на популярность избыточных пластических операций среди граждан США.
По мнению д-ра N.A. Saedi, дисморфофобические симптомы среди пациентов, обращающихся за помощью косметологов и практических хирургов, выходят из-под контроля, а образы знаменитостей, демонстрируемые западным ТВ, приводят к тому, что все больше пациентов хотят выглядеть «так же» как и звезды, невзирая на особенности анатомии собственного лица и даже иную этническую принадлежность. Этой закономерностью обусловлен наблюдаемый в эстетической хирургии США тренд, который д-р N.A. Saedi обозначила как «расовое слияние» (racial morphing).
«В социальных сетях постоянно демонстрируются [отретушированные] снимки знаменитостей, людей, ранее обращавшихся за помощью пластического хирурга – этим и обусловлена популярность изогнутых бровей, точеных носов и четко очерченных скул среди пациентов самых разных национальностей», – в подтверждение своих слов, д-р N.A. Saedi продемонстрировала коллегам снимки западных знаменитостей разной этнической принадлежности «до того, как они стали известны». – «Они были красивы каждый по-своему, но в результате пластических операций стали похожи друг на друга».
Продолжила свое выступление д-р N.A. Saedi, сославшись на ранее опубликованное исследование ирландских ученых, которые обнаружили, что чем чаще человек видит то или иное лицо, тем больше черты этого лица ему нравятся – лицо как будто становится «знакомым», примелькавшись.
«Постоянная экспозиция фотоснимками одних и тех же, похожих, измененных пластической хирургией и фильтрами лиц в медиа и приводит к популярности подобных операций», – с горечью заключила д-р N.A. Saedi.
Поддержала выступающую N.A.Saedi и д-р J.Watchmaker, дерматолог-косметолог из Аризоны: «это непростая задача – пациенты приходят и знают, чего хотят: изогнутые брови, точеный нос, четко очерченные скулы, но ты, как врач, не считаешь, что такое вмешательство необходимо. Я сторонница «поэтапного» подхода к хирургическим изменениям лица – осторожное, постепенное вмешательство позволяет сохранить индивидуальность пациента, но, в то же время, удовлетворить его потребность в новизне».

В февральском обзоре научной литературы, выполненном китайскими учеными из Хубэйского медицинского университета (КНР), систематизировали данные предшествующих публикаций, посвященных связи между псориазом и болезнью Альцгеймера.
Для обзора Q. Yang и соавт. отобрали из электронных библиотек PubMed и Web of Science научные статьи с ключевыми словами «псориаз» И «Альцгеймер», опубликованные за последние 5 лет.
Сообщения о взаимосвязи между псориазом и болезнью Альцгеймера в предшествующих публикациях оказались противоречивы. Так, в ряде статей сообщалось о том, что больные псориазом подвержены более высокому риску развития болезни Альцгеймера (ОР от 1,10 до 1,25); также по некоторым данным и среди пациентов с болезнью Альцгеймера риск дебюта псориаза был выше, чем в общей популяции.
Однако результаты другой работы (2008 г.) свидетельствовали о том, что псориаз «защищает» от болезни Альцгеймера, снижая относительный риск развития этого типа деменции до показателя 0,54. Недавний мета-анализ показал, что риск развития других вариантов деменции (не-Альцгеймера) и дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов с псориазом все же выше, чем в общей популяции (ОР 1,41 и 1,13 соответственно).
Результаты популяционного исследования случай-контроль, проведенного в Корее, подтвердили выводы о том, что риск болезни Альцгеймера несколько повышен в популяции больных псориазом (ОР 1,09).
В другой статье приводились данные о том, что у пациентов с псориазом чаще развивается умеренное снижение когнитивных функций: вербальной памяти, исполнительных и зрительно-конструктивных навыков.
С точки зрения патогенеза двух исследуемых заболеваний, в отобранных статьях в основном обсуждалась или генетическая связь между псориазом и болезнью Альцгеймера (мутантные аллели гена аполипопротеина Е ассоциированы с повышенным риском обеих болезней; среди других генетических факторов риска – гены STF (ZFPM2, HLX, ANHX, PPARG и ZNF415), ответственные за метаболические нарушения, поддержание хронического воспаления и повышенный риск болезни Альцгеймера), или роль цитокинов, в частности, ИЛ-23 и ФНО-?, в развитии этих заболеваний. Повышенный уровень этих цитокинов, по данным некоторых экспериментальных работ, определяет течение и клиническую картину псориаза и болезни Альцгеймера, а биологические препараты, действие которых направлено на ИЛ-12/23 и ФНО-?, связаны со снижением риска развития болезни Альцгеймера у больных псориазом, получающим такую терапию, в сравнении с больными, принимающими другие препараты для лечения псориаза (ОР = 0,47).
В национальном когортном клиническом исследовании ученые из Кореи определили, что у больных с псориазом болезнь Альцгеймера чаще развивается в более молодом возрасте (от 40 до 64 лет), чем в общей популяции, причем риск развития деменции выше среди пациентов, у которых псориаз дебютировал раньше.
Подводя итог, авторы китайского обзора приходят к выводу о том, что между болезнью Альцгеймера и псориазом определенно есть связь – однако исследования, которые могли бы внести ясность в понимание природы такой взаимосвязи и представить возможные стратегии профилактики и прогнозирования развития болезнь Альцгеймера у больных псориазом, ученым и клиницистам только предстоит провести.

Д-р N.C. Allen с группой коллег из Австралии дополнили (и отчасти опровергли) ранее опубликованные данные об эффективности пероральной формы никотинамида для профилактики развития актинических кератозов и опухолей из кератиноцитов.
Результаты предшествующих исследований, продемонстрировавшие снижение частоты предраковых изменений и рака кожи среди больных, которые принимали никотинамид перорально, позволили медицинскому сообществу предположить возможность применения никотинамида в качестве средства химиопрофилактики рака кожи. Однако австралийские ученые выяснили, что предотвратить рак пероральный прием никотинамида поможет не всем группам пациентов.
В двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы были отобраны 158 пациентов, не менее чем за 12 месяцев до начала исследования перенесших операцию по трансплантации солидных органов (почка, печень, сердце или легкое). Участников разделили на две группы по 79 пациентов; участники первой группы получали 500 мг никотинамида, участники второй группы – плацебо.
Через 12 месяцев наблюдения среди пациентов основной группы (никотинамид) было выявлено 207 новых случаев рака кожи, в группе плацебо рак кожи был впервые диагностирован у 210 больных. Базальноклеточная и плоскоклеточная карциномы развивались с одинаковой частотой; риск возникновения опухоли не зависел от того, реципиентом какого органа являлся пациент.
Из нежелательных событий в ходе исследования пациенты наиболее часто отмечали инфекции верхних дыхательных путей, мочеполового тракта и кожи.
Несмотря на то, что результаты проведенного австралийскими учеными исследования противоречат ранее опубликованным сообщениям о том, что пероральный прием никотинамида снижает заболеваемость раком кожи (в цитируемой работе – на 23%), д-р N.C. Allen и соавторы обращают внимание на то, что их собственное исследование завершилось раньше предполагаемого срока из-за невозможности набрать необходимое количество участников и других обстоятельств.
Также австралийские исследователи указывают на то, что одним из важнейших средств профилактики рака кожи (в том числе у реципиентов солидных органов) является правильная защита от УФ-лучей. Как сообщают авторы в своей работе, среди участников исследования менее 50% сообщили об использовании солнцезащитных средств.