Новости дерматологии
Влияние ингибиторов янус-киназы на активность нейронов доказано на экспериментальной модели зуда
Зуд считается субъективным симптомом активации нейросенсорных структур различными сигнальными молекулами и триггерными факторами. Обычно при зуде нейросенсорный сигнал передается с периферии через спинной мозг в головной по первичным афферентным волокнам (прурицепторам). Воспалительные процессы в коже могут оказывать прямое влияние на функциональное состояние прурирецепторов. Такое прямое взаимодействие недавно было доказано на молекулярном уровне для пути JAK/STAT. Этот путь лиганд-индуцированной передачи сигнала активирует трансмембранные рецептор-ассоциированные янус-киназы (JAK), которые в свою очередь делают доступными различные преобразователи сигналов и активаторов транскрипции (STAT). Сигнальный путь JAK/STAT участвует в обработке стимулов как на периферии, так и в спинном и головном мозге. Блокировка передачи сигнала возможна на разных уровнях. Например, ингибиторы JAK, могут проникают через гематоэнцефалический барьер и также вызывают центральные эффекты. Но не смотря на вышеуказанные теоретические изыскания и клинические данные об эффективном уменьшении зуда различными ингибиторами JAK, в частности, при атопическом дерматите, псориазе и миелофиброзе, чётких и однозначных доказательств функциональных эффектов JAK на нейрофизиологических моделях не было. В Германии провели подобные исследования на нейронах лобной коры мышей. Используя различные ингибиторы в разных концентрациях (тофацитиниб, действующий на все JAK, барицитиниб - на JAK 1/2, упадацитиниб - JAK1), ученые оценили изменение активность нейронных сетей. Результаты показали, что ингибирование нейронной активности нейронов лобной коры увеличивается с селективностью и концентрацией JAK1. Авторы высказывают надежду, что непосредственные исследования смогут доказать соответствующие различия у клинически эффективных препаратах, которые в больших количествах разрабатывают для различных показаний.
- Чтобы увидеть комментарии, войдите или зарегистрируйтесь
Оценка эффективности и безопасности перорального вориконазола при лечении резистентной и рецидивирующей дерматофитии
В последние несколько лет, особенно по сообщениям из Индии, наблюдается рост количества устойчивых рецидивирующих дерматофитий. Устойчивость дерматофитов к азолам по некоторым сообщениям по всему миру достигает 19%. В Индии провели исследование эффективности и безопасности перорального вориконазола при лечении резистентной и рецидивирующей дерматофитии. Вориконазол избирательно ингибирует грибковый фермент цитохром Р450-зависимую 14?-стеролдеметилазу, тем самым прерывая важный этап биосинтеза эргостерола. Для исследования были отобраны пациенты с давним, распространенным и рецидивирующим заболеванием, не отвечающие на обычно используемые пероральные противогрибковые препараты. Критерии включения были следующими: безуспешный прием системных противогрибковых препаратов в течение как минимум 3 недель; отсутствие системной терапии в течение последних 3 недель; поражение не менее 5% площади поверхности тела. Пациенту назначался 2-недельный курс вориконазола в таблетках по 800 мг в первый день и по 400 мг в последующие 13 дней. Пациенты могли продолжить применение местных противогрибковых препаратов, которые применялись до начала лечения. Последующее наблюдение проводилось на 2 неделе для оценки ответа и на 6 неделе для оценки рецидива. Характеристики пациентов: 40 пациентов, возраст от 15 до 68 лет, 55,8% пациентов имели избыточную массу тела и ожирение. На второй неделе наблюдения у 36/40 пациентов (90%) наблюдалось полное разрешение высыпаний, но сохранялись поствоспалительные изменения. У 4 из 40 пациентов (10%) было частичное улучшение. Среди этих 4 пациентов у 2 разрешение высыпаний произошло к 6 неделе. На 6 неделе наблюдения у 30/40 пациентов (75%) было полное выздоровление, а у 8/40 пациентов (20%) — частичное улучшение, у 2/40 пациентов (5%) был рецидив, подтвержденный микроскопическим анализом. Все пациенты сообщили об отсутствии побочных эффектов во время курса лечения и в периоде наблюдения. Из 40 пациентов 7 (17,5%) повторно обратились в клинику после периода наблюдения с реинфекцией.
- Чтобы увидеть комментарии, войдите или зарегистрируйтесь
Ферроптоз: новая стратегия лечения рака
Ферроптоз - это недавно открытая форма железозависимой гибели клеток, которая отличается от других форм смерти. Основными характеристиками ферроптоза являются: 1) метаболизм аминокислот; 2) метаболизм железа; 3) метаболизм липидов и активных форм кислорода (АФК). Ферроптоз отличается от других форм смерти, таких как апоптоз, некроз и аутофагия, с точки зрения морфологии, биохимии и регуляции генов. Он не требует энергозатрат, не останавливается ингибиторами апоптоза и не характеризуется внутриклеточной перегрузкой кальцием. Ферроптоз в основном характеризуется значительным увеличением цитоплазматического железа и липидных АФК, уменьшением объема митохондрий и увеличением толщины клеточной мембраны. Открытие ферроптоза дает новые идеи для лечения рака и решения проблемы лекарственной устойчивости. Основные события в исследовании ферроптоза следующие. В 2003 был открыт противоопухолевый препарат, который может вызывать гибель клеток, не вызывая изменений в ядерной морфологии, фрагментации ДНК и активации каспазы 3. В 2008 были обнаружены соединения RSL3 и RSL5 (селективные индукторы ферроптоза), которые вызывают этот новый тип гибели клеток, а также были выявлены вещества, хелатирующие железо и ингибирующие этот тип гибели. В 2012 было изучено вещество эрастин, при обработки им клеток наблюдалось истощение глутатинона и, как следствие, чрезмерное перокисное окисление липидов и гибель клеток. Аномальный метаболизм аминокислот тесно связан с ферроптозом. Глутатион представляет собой трипептидное соединение, состоящее из 3 аминокислот глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, и является поглотителем свободных радикалов. Эрастин ингибирует выработку сульфгидрильных групп, важной части глутатиона, что вызывает инактивацию глутатионпероксидазы 4 типа и вызывает ферроптоз. Повышенное потребление железа или снижение его поступления может повысить чувствительность раковых клеток к окислительному повреждению и ферроптозу. Уровень Fe2+ в клетках является ключевым фактором перекисного окисления липидов и индукции ферроптоза, а опосредованное трансферрином поглощение железа или аутофагия железа могут повышать его уровень. Перекисное окисление липидов напрямую повреждает фосфолипиды мембраны клетки и её органелл, а также может использоваться в качестве сигнала гибели клеток для индукции запрограммированной гибели. Ферроптоз, сопровождающийся накоплением АФК, индуцируется эрастином и RSL3. Наибольшие успехи в применении ферроптоза наблюдаются в отношении глиомы, рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, остеосаркомы, рака яичников. В настоящее время исследователи работают над индукцией ферроптоза в клетках меланомы. Помимо поиска индуцирующих ферроптоз молекул ученые также ищут способы преодоления ингибирования ферроптоза самими клетками. В настоящее время ферроптоз представляется многообещающей мишенью для противоопухолевой терапии, и его клиническое применение, несомненно, принесет хорошие новости онкологическим больным.
