Миноциклин — антибиотик второго поколения тетрациклиновой группы, который широко используется для лечения различных инфекционно-воспалительных заболеваний, в т.ч. вульгарных акне. Воздействие миноциклина на вульгарные акне в основном связано с его противовоспалительным действием. Но также предполагалось, что он влияет на выделение кожного сала посредством эпигенетической регуляции сальных желез. Международная группа исследователей решила прояснить этот вопрос в экспериментах in vitro на культуре SZ95 себоцитов человека. Себоциты обрабатывали миноциклином и затем оценивали количество липидных капель и экспрессию ключевых липогенных генов. Также в исследовании оценивалось влияние миноциклина на гистонацетилтрансферазу p300 (p300 HAT, фермент регулирует транскрипцию генов посредством ремоделирования хроматина, позволяя гистоновым белкам менее плотно обертывать ДНК, играет важную роль в регуляции роста, деления и дифференцировки клеток) и на общую активность гистондеацетилаз (HDAC, ферменты вызывают гипоацетилирование и вследствие репрессию генов). По данным работы миноциклин подавлял накопление липидов, индуцированное инсулином и агонистом Х-рецептора печени, а также экспрессию ключевого липогенного фактора транскрипции, стерол-регуляторного элемента-связывающего белка 1 и регулируемые им гены синтазы жирных кислот и альфа-ацетил-КоА-карбоксилазы. Миноциклин ингибировал активность p300 HAT в зависимости от концентрации, но не продемонстрировал влияния на общую активность HDAC, что привело к значительному снижению ацетилирования гистонов. Авторы обращают внимание на этот новый эффект миноциклина на регуляцию кожного сала. Также они полагают, что если р300 HAT является ключевым эпигенетическим регулятором липогенеза сальных желез, то его ингибиторы могут быть использованы для лечения вульгарных угрей.

Акне - одно из наиболее распространенных дерматологических заболеваний, которое хоть и не опасно для жизни, но вызывает серьезные физические и психосоциальные заболевания. Считается, что в патогенезе вульгарных угрей участвуют несколько факторов, в том числе воспаление, вызванное C.acnes и S.aureus, гиперкератинизация фолликулов и избыточная выработка кожного сала. Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) является ключевым гормональным стимулом для начала выработки кожного сала, усиления липогенеза и экспрессии белка-1, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1) и гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPAR-?). Этот сигнальный путь опосредуется в себоцитах через фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K)/протеинкиназу B (Akt)/мишень рапамицина млекопитающих (mTOR). Пчелиный яд содержит различные пептиды, в том числе мелиттин, апамин, адолапин и дегранулирующий пептид тучных клеток, а также ферменты, биологические амины и непептидные компоненты. В очищенном пчелином яде мелиттин составляет примерно 50% сухого веса. Он представляет собой токсический линейный полипептид, обладающий цитолитическими свойствами и широко использующийся в составе традиционных лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Кроме того, в нескольких исследованиях изучали биологическую и фармакологическую активность пчелиного яда и мелиттина, где они продемонстрировали радиозащитную, противовоспалительную, антибактериальную, противовирусную, противораковую и иммуномодулирующую активностью. Корейско-германская группа исследователей, ранее уже наблюдавшая положительное действие мелиттина на C.acnes, в своём новом исследовании изучила потенциальные фармакологические эффекты мелиттина на моделях акне, вызванных C. acnes in vivo и IGF-1 в клетках сальных желез человека. Среди заметных этапов их исследования была оценка патофизиологического эффекта мелиттина на мышиной модели акне, вызванного C.acnes. Мышам внутрикожно вводили 1?10^7 КОЕ C.acnes, а затем мелиттин наносили местно на поверхность уха. Спустя 24 часа кожу забирали на гистологическое исследование: у мышей контрольной группы наблюдалась кожная эритема, в группе мелиттина наблюдалось заметное уменьшение отека и покраснения. Ингибирование мелиттином экспрессию регуляторов липогенеза, PPAR-? и SREBP-1, подтверждали с помощью иммуногистохимического (ИГХ) и Вестерн-блоттинга. Так лечение мелиттином дозозависиом ослабляло их экспрессию. В целом результаты работы показывают, что мелиттин эффективно подавляет воспалительные реакции, регулируя передачу сигналов Akt/mTOR/SREBP. Авторы полагают, что это соединение пчелиного яда может быть использовано в качестве потенциального средства против акне, нацеленного на воспаление и запуск липогенеза.

Исследователи из Саудовской Аравии предоставили данные своей работы по выявлению кожных побочных эффектов, вторичных по отношению к вакцинам Pfizer-BioNTech и Oxford-AstraZeneca, и составлению списка факторов риска кожных побочных эффектов. В исследование были включены взрослые мужчины и женщины и дети старше 12 лет. Всего в это исследование был включен 1021 участник: 9,3% в возрасте от 12 до 18 лет, 86,8% - от 19 до 60 лет и 3,9% - старше 60 лет. 29,3% были мужчинами, 70,7% - женщинами. 81,6% не имели зарегистрированных хронических заболеваний. Хронические заболевания представляли собой диабет (5,2%), астму (5,2%) и гипертония (4%). 78,6% не принимали никаких лекарств на регулярной основе, 21,4% регулярно принимали какие-либо лекарства. Наиболее часто используемыми препаратами были антидепрессанты (3%), антигистаминные препараты (2,8%) и антибиотики (2,4%). 31,2% был вакцинирован Oxford-Astra Zeneca, 68,8% - Pfizer BioNTech. 64,5% сообщили о наличии симптомов в месте инъекции: боль (n=606), отек (n=168) и покраснение (n=107). После вакцинации о кожных высыпаниях сообщали: 2,8% - о макуло-папулезной сыпи, 1,2% - о крапивнице, 0,6% - о зуде, 0,4% - об акне, 0,3% - об ангионевротическом отеке и 0,8% - о других кожных проявлениях. У большинства наблюдались симптомы реакции в месте инъекции в течение первых 3 дней (52,8%), более недели - у 2,9%, более месяца - у 1,8%. Дебют высыпаний наблюдался в течение первых 4 недель после вакцинации. У лиц с хроническими заболеваниями уровень развития кожных реакций после вакцинации был заметно выше (9% против 4,1%). Кроме того, регулярное использование лекарств также в значительной степени было связано с частотой поствакцинальных кожных реакций (8,2% против 4,1%). Возраст, пол, регион, тип вакцины, наличие COVID-19 в анамнезе не было значимо связано с частотой кожных проявлений после вакцинации.

Ретиноиды признаны в качестве стандарта для местного лечения фотоповреждения: они оказывает заметное влияние на мелкие морщины и нарушение пигментации. Но их местное применение ограничено возникающим раздражением кожи. По этой причине активно изучают эффективность и переносимость альтернативных форм ретиноидов для местного применения, особенно природных предшественников третиноина. Одним из таких предшественников является ретинол, который превращается в третиноин путем последовательного окисления. Ретинол также может быть этерифицирован жирными кислотами и впоследствии храниться в виде ретиниловых эфиров, таких как ретинилацетат и ретинилпальмитат. Космецевтические продукты, содержащие ретинол и ретиниловые эфиры, широко доступны без рецепта и могут обеспечивать сравнимую эффективность с третиноином, отпускаемым по рецепту. Но прежде было неясно, какой из многих предполагаемых эффектов ретиноидов непосредственно отвечает за клиническую эффективность третиноина или его предшественников. Например, ранее на мышах было показано, что ретиноиды индуцируют синтез проколлагена I и подавляют экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР), что в конечном итоге приводит к восстановлению коллагена. Чтобы пролить свет на то, какой из многих предполагаемых молекулярных эффектов ретиноидов наиболее сильно влияет на клинические изменения, международная группа исследователей выполнила работу, в которой оценивалась эффективность предшественников третиноина и самого третиноина при лечении фотоповреждений лица средней и тяжелой степени. В рандомизированное двойное слепое одноцентровое исследование вошли 24 пациента с фотоповреждением кожи лица от умеренной до тяжелой степени (4 балла или выше по 9-балльной шкале Гриффитса). Одна группа испытуемых наносила смесь из 1% ретинола, 0,05% ретинилацетата и 0,05% ретинилпальмитата, вторая - 0,02% третиноин. Участники были рандомизированы 1:1 и не знали, к какой группе принадлежат. Исследуемые препараты наносились на все лицо через день в течение первых 4 недель, а затем каждый день в течение 24 недель. Оценка состояния кожи выполнялась независимыми клиницистами на исходном уровне и через 4, 12, 18 и 24 недели исследования. Экспрессию гена-мишени оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции из тканей пациентов разных групп после лечения. На 24-й неделе не было существенной разницы в баллах фотостарения по Гриффитсу среди пациентов, получавших обе смеси. У пациентов 1 группы эритема наблюдалась в 6 раз реже (11% против 64%). Анализ целевого гена показал значительную индукцию матричной мРНК CRABP2 (ген клеточного белка 2, связывающий ретиноевую кислоту), что подтверждает передачу сигналов рецептора ретиноевой кислоты. Никаких значительных изменений в мРНК проколлагена I или MMP1/3/9 в образцах 1 группы выявлено не было. Интересным открытием стало то, что мРНК ММP2 (коллагеназа IV типа) была значительно снижена в образцах 1 группы, кроме того эти изменения в MMP2 сильно коррелировали с изменениями мелких морщин. Эти результаты показывают, что эффективность ретиноидов может в большей степени зависеть от предотвращения деградации коллагена, особенно коллагена IV типа, а не от индукции коллагена I типа. Также первоначальная выраженность мелких морщин у пациентов в значительной степени предсказывала их последующее улучшение в ответ на терапию ретиноидами.

Китайские ученые выявили, что хлорохин оказывает ингибирующее действие на меланому за счёт различных механизмов. Например, он способствует апоптозу клеток меланомы путем ингибирования деградации белка PUMA (про-апоптотический протеин из семейства Bcl-2, p53 регулируемый фактор, участвующий в процессе активации каспазы-9), что в свою очередь подавляет инвазию и метастазирование клеток меланомы путем нормализации сосудистой сети опухоли и повышает чувствительность меланомы с мутацией GNAQ/11 к ингибиторам MEK1/2. Но, несмотря на то, что хлорохин оказывает значительное противоопухолевое действие, часто требуется очень высокая доза для достижения этих противоопухолевых эффектов. Системное применение высоких доз хлорохина может вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых наиболее серьезными осложнениями являются ретинопатия и кардиомиопатия. Дальнейшая работа китайских исследователей привела к разработке и синтезу множества производных хлорохина — гибридные соединения 2-метил-7-хлорхинолина и метилкарбазола. Среди этих соединений, lj-2-66, содержащий 2-метил-7-хлорхинолиновый фрагмент и метилкарбазольный фрагмент, соединенный линкером с атомом углерода, обладал наибольшей активностью и был выбран для дальнейшего исследования. Оценка пролиферации клеток и образования колоний показала, что lj-2-66 значительно ингибирует пролиферацию клеток меланомы с мутацией BRAF. Проточная цитометрия показала, что он индуцирует остановку клеточного цикла на стадии G2/M и способствует апоптозу. Кроме того, lj-2-66 повышал уровень активных форм кислорода и индуцировал повреждение ДНК. Интересно, что это соединение также играло аналогичную роль в клетках меланомы, устойчивых к ингибиторам BRAF. В ходе дальнейших исследований было обнаружено, что lj-2-66 оказывает противоопухолевое действие при меланоме с мутациями BRAF как in vivo, так и in vitro, и что его эффективная концентрация была намного ниже, чем у хлорохина. Эти данные показывают, что lj-2-66 может стать потенциальным терапевтическим препаратом для лечения меланомы, в первую очередь с мутацией BRAF.

Капошиформная гемангиоэндотелиома (КГЭ), редкая сосудистая опухоль с лимфатической эндотелиальной дифференцировкой, обычно возникает в младенчестве или раннем детстве. Серьёзным осложнением данной опухоли является синдром Казабаха-Мерритта (СКМ), характеризующийся выраженной тромбоцитопенией и коагулопатией потребления, что может потенциально угрожать жизни детей раннего возраста. Пропранолол, неселективный блокатор ?-адренергических рецепторов, успешно применялся для лечения младенческой гемангиомы, и впоследствии его применение постепенно расширилось до лечения КГЭ. Предварительное исследование показало, что пропранолол подходит для лечения КГЭ у пациентов с небольшими поражениями и без СКМ и что чем выше концентрация пропранолола в крови, тем лучше терапевтический эффект. Цель китайских врачей состояла в том, чтобы исследовать клиническую эффективность и безопасность 2 доз (1,5 мг/кг/сут. и 2 мг/кг/сут.) для лечения КГЭ. Когорта этого проспективного исследования включала 11 детей. Все поражения ограничивались кожей, СКМ при включении в исследование выявлено не было. При гистопатологическом исследовании КГЭ характеризовалась сплетениям инфильтрирующих веретеновидных эндотелиальных клеток, расширенными и гиперплазированными лимфатическими каналами и щелевидными сосудистыми каналами; результаты иммуногистохимии показывали D2-40+, CD31+, CD34+, VEGFR-3+ и GLUT-1+. Дети были случайным образом распределены на две группы: группа А, пропранолол 1,5 мг/кг/сут (6 детей) и группа Б, пропранолол 2 мг/кг/сут (5 детей). Начальная доза составляла 0,375 мг/кг или 0,5 мг/кг 2 раза в сутки. Во время лечения контролировали артериальное давление, уровень глюкозы в крови, частоту сердечных сокращений и общее состояние. Если эти показатели были стабильными, дозы пропранолола увеличивали до 0,75 мг/кг или 1 мг/кг 2 раза в сутки с 12-часовыми интервалами уже на 2 день. Детей наблюдали один раз в месяц до начала приема пропранолола, затем через 1, 3, 6 и 12 месяцев после его начала. Последующее наблюдение проводилось с интервалом в 3 месяца после прекращения лечения пропранололом. Эффективность лечения оценивали по визуальной аналоговой шкале и УЗИ. Ответы оценивались с использованием следующей 4-х уровневой классификации по Achauer: 1) размер опухоли уменьшился на 0–25% или ее поверхность стала светлее; 2) размер опухоли уменьшился на 26–50% или ее поверхность стала светлее; 3) размер опухоли уменьшился на 51–75% и ее поверхность стала светлее; 4) опухоль уменьшилась более чем на 75% или она полностью исчезла на поверхности. Улучшение 3 степени было отмечено у 2 детей и 4 степени - у 1 ребенка из группы А, улучшение 3 степени - у 2 детей и 4 степени - у 2 детей в группе B. Т.о. пероральный пропранолол был эффективен у 50 и 80% детей в группах А и В соответственно. Незначительные побочные реакции наблюдались у 8 из 11 детей: диарея, изменения формы волны ЭКГ, высокий вольтаж левого желудочка, удлинение интервала P-R, снижение ЧСС и повышение активности миокардиальных ферментов. Данное исследование показывает, что доза 2 мг/кг/сут была более эффективной.

Благодаря возможности доставлять лекарства непосредственно в очаги поражения кожи с минимальными системными эффектами, внутриочаговые инъекции (ВИ) представляет собой один из распространенных методов лечения в дерматологии, ВИ, например, применяются при келоидах, дистрофии ногтей, узловатой почесухе, очаговой алопеции и витилиго. Наиболее частыми инъекционными препаратами являются триамцинолон, блеомицин и 5-фторурацил. При этом основным недостатком метода является острая боль. В Корее провели пилотное исследование, чтобы определить, на сколько охлаждение при распылении жидкого азота может снижает боль при ВИ. Для исследования были отобраны пациенты, у которых было несколько целевых поражений на руках или ногах, требующих введения триамцинолона ацетата. Для сравнения выбирались два очага поражения на одинаковых симметричных местах слева и справа. Для охлаждения жидкий азот распыляли незадолго до инъекции на расстоянии 20 см в течение 3-4 секунд до тех пор, пока поверхность кожи не приобретала белый цвет, но при этом не покрывалась инеем. Всего в исследование был включен 21 пациент, средний возраст составил 54,7 года, 6 мужчин и 15 женщин. Нозологиями, с которыми обращались пациенты, были дистрофия ногтей (n=9), витилиго (n=8), псориаз ногтей (n=2) и узловатая почесуха (n=2). Местами инъекций были проксимальный отдел ногтевого ложа (n=11), тыльная сторона кистей или стоп (n=7) и пальцев (n=3). Каждый пациент заполнял опросник для определения уровня острой боли с использованием числовой оценочной шкалы от 0 до 10. Средний балл уровня боли после распыления составил 3,4, в контрольных местах - 6,9. Распыление жидкого азота не вызывало эритемы или образования волдырей. 2 пациента испытали временное жжение. Авторы работы обращают внимание на то, что чтобы избежать нежелательных побочных эффектов, таких как эритема или образование волдырей, необходимо соблюдать осторожность, и при правильной интенсивности метод можно безопасно применять при витилиго.