В крупном шотландском обсервационном исследовании, представленном на виртуальном ежегодном конгрессе EADV, был установлен семикратный риск развития депрессии у пациентов с депрессией в анамнезе, получавших изотретиноин по поводу акне. В ретроспективное исследование, охватывавшее период с 2005 по 2018 годы, были включены 3151 пациентов с акне и 158 пациентов с розацеа или фолликулитами, принимавшие изотретиноин. Степень риска депрессии не зависела от возраста, пола или суточной дозы препарата на момент его отмены. «Депрессивные симптомы возникали в любой период с момента начала терапии изотретиноином и до 6 месяцев. Более низкие дозы, по-видимому, не предотвращают депрессии», - сказала доктор медицинских наук Сана Батт, дерматолог из Шотландии. Прием изотретиноина из-за развившейся депрессии вынуждены были прекратить 30 пациентов (15 женщин, 15 мужчин). Все 30 получали изотретиноин по поводу акне. Ежегодная частота ограничивающих лечение изотретиноином депрессий составляла 0,96%, и этот показатель оставался стабильным в течение 13-летнего периода исследования, даже несмотря на то, что популярность изотретиноина со временем увеличивалась. Этот стабильный уровень заболеваемости объективно исключает возможность предвзятого подхода в оценке полученных данных. Депрессивные состояния присутствовали в анамнезе у 9,3% женщин и 4,5% мужчин, которые начали принимать изотретиноин. Относительный риск ограничивающих лечение депрессий был повышен на 790% среди женщин с предшествующими депрессиями в анамнезе и на 440% у мужчин с таким анамнезом.

Согласно результатам первого в истории человечества исследования, возможно, удастся эффективно лечить системное воспаление при псориазе с помощью таблеток, содержащих один штамм комменсального кишечного микроба. Исследование 1b фазы, проведенное компанией Evelo Biosciences, оценивало EDP1815, неживой фармацевтический препарат комменсальной бактерии Prevotella histicola, полученной из кишечника человека. «ЭДП1815 не всасывается в организм и не колонизирует кишечник. Вместо этого его фармакодинамический эффект заключается во взаимодействии с иммунными клетками в тонком кишечнике, а именно дендритными клетками и макрофагами, что приводит к скоординированной регуляции множественных воспалительных путей, имитируя нормальные физиологические процессы разрешения воспаления в организме», - сказал исследователь доктор Дуглас Маслин, дерматолог и фармаколог из больницы Адденбрука в Кембридже, Великобритания. В доклинических исследованиях EDP1815 способен разрешать воспаление через Th1-, Th2- и Th17-опосредованные воспалительные модели, такие как модель Имиквимод-индуцированного псориаза. Он достигает этого с размером эффекта, сравнимого с мощными противовоспалительными препаратами, такими как антитела и системные стероиды, с плацебо-подобным профилем безопасности и без каких-либо признаков иммуносупрессии. Данные 1b фазы были представлены 29 октября 2020 года на виртуальном Конгрессе EADV. Безопасность и переносимость EDP1815 оценивали в двух когортах из 12 и 18 пациентов с легким и умеренным псориазом, получавших в течение 28 дней активные или плацебо капсулы с последующим наблюдением в течение 42 дней. EDP1815 хорошо переносился с профилем побочных эффектов, аналогичным плацебо. На 28 - й день среднее снижение индекса тяжести зоны псориаза (PASI) для обеих когорт EDP1815 (низкие и высокие дозы) составило 16% по сравнению с 1% для плацебо. На 42-й день наблюдалось дальнейшее улучшение до 21% среднего снижения PASI в когорте с высокими дозами, но не в когорте с низкими дозами (10%) или в когорте плацебо (3%). Среднее снижение показателя тяжести поражения (LSS) через 28 дней составило 15% в когортах с высокой дозой и 23% в когортах с низкой дозой EDP1815 по сравнению с увеличением на 1% от исходного уровня в группе плацебо. Опять же, наблюдалось дальнейшее клиническое улучшение, вплоть до снижения на 24%, в группе с высокими дозами. В дополнение к благотворному влиянию EDP1815 на воспаление кожи у пролеченных пациентов также наблюдалось снижение продукции воспалительных цитокинов. Эти результаты стали катализатором для перехода к исследованию 2 фазы, которое сейчас проводится в Европе и США, а промежуточные результаты ожидаются в середине 2021 года. Популяция пациентов с легким и умеренным псориазом является идеальным кандидатом для EDP1815 из-за значительной неудовлетворенной потребности в этой группе пациентов. К сожалению, эти пациенты, как правило, не классифицируются как имеющие достаточно тяжелое заболевание, чтобы лечиться такими лекарствами, как биологическая терапия, и поэтому часто остаются без лечения или вынуждены продолжать лечение топическими препаратами. EDP1815 также изучается в исследовании 1b фазы при атопическом дерматите и в двух исследованиях в качестве лечения избыточного воспаления, наблюдаемого у госпитализированных пациентов с COVID-19. Комментируя результаты председатель Коммуникационного комитета EADV д-р Мари-Алет Ришар сказала: «Использование бактерии, принятой перорально, но действующей на весь организм, включая кожу, для лечения псориаза - это захватывающий новый теоретический терапевтический подход к кожным заболеваниям. Это означает, что мы должны быть в состоянии изменить то, как мы лечим пациентов через взаимодействие естественных биологических организмов, принадлежащих нашему организму и иммунной системе, а не с помощью лекарств или химии». Другой эксперт, доктор Ричард, сказал: «Мы можем ожидать системного противовоспалительного эффекта без системного всасывания препарата, но только через модуляцию иммунных клеток слизистой оболочки человека бактериями в тонком кишечнике. Находясь в непосредственном контакте с бактериями, эти клетки системно модулируют воспаление с помощью цитокиновой сигнализации и Т-клеточного транспорта. Эти предварительные данные показали умеренный регресс псориаза и ответную реакцию, но без каких-либо сигналов опасности. Они демонстрируют взаимодействие между бактериями и иммунной системой, но нуждаются в подтверждении».

Дупилумаб и ингибиторы JAK лидируют в лечении атопического дерматита (АтД), но есть многочисленные клинические испытания как новых биологических препаратов, так и новых препаратов малых молекул, и будущие схемы лечения, вероятно, будут использовать обе группы этих препаратов. Хотя патофизиология АтД становится все более понятной, идеальные подходы к лечению остаются сложными, особенно у пациентов с более тяжелым заболеванием. Недавно была представлена обновленная информация о текущих и потенциальных терапевтических подходах к АтД, начиная от различных био- и заканчивая маломолекулярными препаратами, такими как ингибиторы Янус-киназы (JAK). АтД является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи и, по оценкам, встречается у 7-10% взрослых и 5-10% детей. Считается, что хроническому воспалению кожи способствуют два основных механизма, а именно генетически обусловленное нарушение барьерной функции кожи, вызванное мутациями в барьерных и структурных белках соответственно, а также генетически обусловленный иммунологический дисбаланс, характеризующийся усилением Th2-ответа, сопровождающегося продукцией воспалительных цитокинов, таких как интерлейкины IL-4 и IL-13. Долгое время единственной системной медикаментозной терапией, доступной для пациентов с АтД, считался циклоспорин, но совсем недавно также нашел свое применение у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами АтД дупилумаб, антитело против рецептора IL-4/IL-13. «Дупилумаб является первым эффективным и очень хорошо переносимым биологическим препаратом, доступным для лечения АтД средней и тяжелой степени тяжести. Многие другие биологические препараты в настоящее время находятся в стадии клинических исследований и могут расширить спектр методов лечения АтД в будущем», - пишет Маргитта Ворм, профессор кафедры дерматологии и аллергологии Университета Шарите в Берлине. В недавнем исследовании, включавшем 104 пациента с АтД, исследователи обнаружили, что после трех месяцев терапии дупилумабом индекса SCORAD 75 и SCORAD 50 достигли 32% и 67% пациентов соответственно. При шестимесячном наблюдении SCORAD улучшился более чем на 60%. Более того, площадь пораженной поверхности тела была значительно уменьшена с 42,17% до 9,9%. Мозаика других ингибиторов и антагонистов цитокинов, находящихся в настоящее время в клинической разработке для лечения АтД, включает антитела против IL-13, IL-31, оксазолона 40, тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) и рецептора TSLP, IL-33, IL-22, а также IL-17. Из этих агентов наиболее продвинутым в развитии является тралокинумаб, антитело, направленное против IL-13, блокирующее сигнальный путь IL-13. Исследование 2b фазы показало значительное уменьшение площади экземы и индекса тяжести (EASI) у пациентов с АтД средней и тяжелой степени тяжести, продемонстрировав эффективность препарата у 70% пациентов для EASI 50 и у 40% - для EASI 75. Лебрикизумаб, еще одно антитело против IL-13, также продемонстрировал сопоставимые положительные результаты в недавнем исследовании 3 фазы. Ингибиторы JAK - это небольшие молекулы, используемые для вмешательства во внутриклеточные сигнальные пути. Наиболее продвинутые пероральные ингибиторы JAK на сегодняшний день включают барицитиниб, PF01 и ASN. Было показано, что они эффективны при лечении АтД средней и тяжелой степени тяжести и обладают быстро наступающим эффектом. Данные клинических испытаний начальной 2 фазы показали эффективность у 60-82% пациентов по отношению к EASI 50. Следует отметить, что профиль побочных эффектов у ингибиторов JAK, по-видимому, более широк по сравнению с дупилумабом. Исследователи наблюдали у ингибиторов JAK рост заболеваемости инфекциями, в частности вирусом герпеса. «Профиль побочных эффектов у ингибиторов JAK показывает, что инфекции встречаются чаще и что некоторые лабораторные параметры изменяются под воздействием терапии, что требует более интенсивного наблюдения за пациентами», - говорят авторы исследования. «Таким образом, ингибиторы JAK могут быть особенно полезны для краткосрочного интервального лечения пациентов с АтД». Также были разработаны и местные ингибиторы JAK, в настоящее время проходящие клинические испытания, включая тофацитиниб, дельгоцитиниб и руксолитиниб. Исходные данные у пациентов с умеренным и тяжелым АтД показывают частоту ответа 70-80% после среднего времени лечения в течение четырех недель. Аналогичные многообещающие исходные клинические данные наблюдаются и у детей с АтД, демонстрируя умеренную клиническую эффективность и хорошую переносимость препарата. «Например, в будущем перспективой для пациента, серьезно страдающего АтД, будет комбинация биологического препарата и топического ингибитора JAK. Будущие исследования необходимы для того, чтобы детально охарактеризовать выбор конкретных препаратов для отдельных пациентов и оптимальную продолжительность терапии», - говорят авторы исследования.

Системный тербинафин - широко используемое противогрибковое средство. Если его хорошая переносимость в общей популяции известна, то данные о его безопасности для плода ограничены. Недавно были представлены данные, не свидетельствующие о риске серьезных врожденных дефектов или самопроизвольного аборта при применении тербинафина на ранних сроках беременности. Предпринятый обзор должен был ответить на вопросы, связано ли воздействие тербинафина во время беременности с преждевременными родами, небольшим гестационным возрастом, низким весом при рождении и мертворождением. В обзоре всех датских беременностей за 20-летний период сравнивались исходы пациентов, получавших пероральный Тербинафин (n=942), с контрольными группами, которые не подвергались воздействию каких-либо системных противогрибковых препаратов во время беременности (n=9240). Между группами не было различий в показателях преждевременных родов (6,2% против 5,7%; относительный риск, ОР-1,08), низкой массы тела при рождении (3,3% против 4,9%; ОР-0,67) или мертворождения (0,4% против 0,3%; ОР-1,46). Эти результаты должны быть подтверждены в других популяциях, но могут служить основой для принятия клинических решений пациентами, которые беременеют или планируют забеременеть. Это общенациональное, основанное на Регистре когортное исследование дополнительно подтверждает безопасность как местного, так и перорального применения тербинафина у беременных женщин в течение всего срока беременности. Заболеваемость кожными грибковыми инфекциями во время беременности может быть значительной, особенно если лечение откладывается до родов из соображений безопасности. Кроме того, известные фетальные риски и более высокая частота лекарственного взаимодействия с пероральными азолами значительно ограничивают терапевтические возможности. Хотя необходимость подвергать беременную женщину любому лекарственному средству всегда должна быть тщательно взвешена, пероральный препарат, который не содержит риска для плода в ситуациях, когда показана системная терапия, особенно важен для клинической помощи.

Атопический дерматит (АД) является распространенным хроническим заболеванием кожи и хорошо известен как связанный с другими атопическими состояниями. Существует все больше доказательств ассоциации также с неатопическими состояниями, включая аутоиммунные заболевания, но данные о нескольких аутоиммунных диагнозах ограничены. Используя данные Шведского национального регистра здоровья, включающего все шведское население в возрасте 15 лет и старше с 1968 по 2016 год, в том числе 104 832 пациентов с атопическим дерматитом (АтД) и 1 022 435 человек из контрольных групп, авторы обнаружили значительную ассоциацию между АтД и, по крайней мере, одним аутоиммунным заболеванием (скорректированный относительный риск, СОР - 1,97), причем более сильная ассоциация наблюдалась у мужчин и у пациентов с двумя или более аутоиммунными заболеваниями. Пациенты с АтД были моложе контрольных на момент постановки первого диагноза аутоиммунного заболевания. Наиболее сильные дерматологические ассоциации были между АтД и герпетиформным дерматитом (СОР - 9.76), очаговой алопецией (СОР - 5.11) и хронической крапивницей (СОР - 4.82). Наибольшие ассоциации с АтД имели дерматологические (СОР - 3,10), желудочно-кишечные (СОР - 1,75) и соединительнотканные (СОР - 1,50) аутоиммунные заболевания. Сила ассоциации увеличивалась у пациентов с множественными аутоиммунными заболеваниями. В общем анализе мужчины с АтД имели более сильную ассоциацию с ревматоидным артритом и целиакией, чем женщины с АтД. В субанализах результаты оставались стабильными в многомерных анализах после корректировки на курение и родительские аутоиммунные заболевания. Это крупное популяционное исследование указывает на значительную аутоиммунную сопутствующую патологию взрослых с АтД, особенно между АтД и аутоиммунными дерматологическими, желудочно-кишечными и ревматологическими заболеваниями. Наличие нескольких аутоиммунных заболеваний имеет более сильную связь с АтД, чем наличие только одного аутоиммунного заболевания.

Согласно ретроспективному исследованию, по сравнению с широким локальным иссечением (WLE), микрографическая хирургия Мооса (MMS), по-видимому, не увеличивает общую выживаемость пациентов с меланомой туловища или конечностей. «В отличие от нашей предыдущей работы, которая продемонстрировала статистически значимое преимущество выживания при MMS по сравнению с WLE при всех стадиях меланомы кожи головы и шеи, это исследование не продемонстрировало статистически значимой разницы в результатах выживания между методами лечения MMS и WLE при оценке опухолей туловища и конечностей» - сказал доктор Аддисон М. Демер из Университета Миннесоты в Миннеаполисе. MMS набирает популярность в США и ассоциирует с улучшением общей выживаемости при некоторых типах меланом. Однако остается неясным, есть ли преимущество в выживании, когда его применяют для лечения всех стадий меланомы туловища и конечностей. Исследователи изучили данные о более чем 188 000 таких случаях, включенных в Национальную базу данных по раку в период с 2004 по 2015 год. Средний возраст пациентов составил 58,8 года. 97,7% перенесли WLE, а остальные 2,3% получили MMS. Многомерный анализ не выявил существенной разницы общей выживаемости между MMS и WLE для опухолей туловища и конечностей или комбинации туловища и конечностей, причем отношение рисков варьировало от 0,93 до 1,10. Среди факторов, достоверно ассоциированных с увеличением смертности от всех причин, были более старший возраст, положительные хирургические края, изъязвление опухоли и оценка коморбидности Чарльсона-Дейо на 2 и более баллов. Среди возможных объяснений сходства общей выживаемости у пациентов, получавших любой хирургический подход, говорят исследователи, заключается в том, что при лечении меланомы головы и шеи методом WLE положительные границы отмечаются в 9,1%, а местные рецидивы в 9,9% случаев. При опухолях туловища и конечностей соответствующие пропорции для обоих параметров составляют всего 1,7%. Поэтому добавляют они: «неудивительно, что значительное преимущество в выживании было отмечено для опухолей, обработанных методом MMS на голове и шее, но не на туловище и конечностях. Эти данные имеют важное значение в лечении меланом. Во-первых, полученные результаты свидетельствуют о том, что метод MMS можно считать разумным вариантом лечения некоторых меланом туловища и конечностей. Во-вторых, эти данные подтверждают современные модели американской практики, где метод MMS обычно зарезервирован для опухолей головы и шеи и специальных участков», - сказал в заключении доктор Демер.

Никаких клинически значимых изменений лабораторных показателей у подростков в течение 52 недель приема дупилумаба для лечения атопического дерматита в крупном открытом исследовании безопасности не произошло, отмечено в сообщении на виртуальном ежегодном конгрессе EADV. Эти обнадеживающие результаты продолжающегося исследования LIBERTY AD PED-OLE подтверждают, что, как ранее было установлено у взрослых, у подростков не требуется мониторинг крови, сказал доктор Корк, профессор дерматологии и руководитель исследований из Университета Шеффилда (Англия). «Практическая важность этого открытия заключается в том, что нет других доступных системных препаратов, которые не требуют мониторинга крови. Циклоспорин, метотрексат и другие препараты, используемые при атопическом дерматите, требуют тщательного контроля крови, и они все равно не разрешены для использования у детей и подростков», - сказал он в интервью. Многие дети боятся игл и испытывают сильную неприязнь к взятию крови. А во время пандемии никто не хочет приходить в офис для взятия крови, если в этом нет необходимости. «Забор крови очень отличается от инъекции дупилумаба. Взятие пробы крови гораздо болезненнее для детей. Игла в автоинъекторе очень, очень крошечная, вы едва можете ее почувствовать, а с помощью автоинъектора вы даже не можете ее увидеть», - отметил доктор Корк, который является одновременно детским и взрослым дерматологом. Этот отчет из продолжающегося исследования LIBERTY AD PED-OLE включал 105 пациентов в возрасте 12-17 лет, которые завершили 52 недельный курс дупилумаба (Dupixent) с оценкой гематологических и химических параметров сыворотки крови на исходном уровне и на 16 и 52 неделях. «Результаты были ожидаемы, но мы хотим знать, что препарат безопасен в каждой возрастной группе. Иммунная система различна в разных возрастных группах, поэтому мы должны быть очень осторожны», - сказал доктор Корк. Клинический профиль побочных эффектов был таким же, как и у взрослых, и состоял в основном из легкого конъюнктивита и реакций в месте инъекции. Это гораздо менее проблематичная картина побочных эффектов, чем с более старыми препаратами. «Мы обнаружили, что конъюнктивит немного менее серьезен, чем у взрослых, возможно, потому, что мы научились в первых испытаниях у взрослых и из клинического опыта использовать профилактическую терапию. Сейчас нет ни одного ребенка или взрослого, получающего дупилумаб, которому я бы не назначил профилактические глазные капли «искусственная слеза», которые я назначаю за 2 недели до начала приема дупилумаба”, - объяснил дерматолог. Он и другие специалисты, имеющие большой опыт использования биологического агента, также тесно сотрудничают с офтальмологами. «Если мы видим проблемы со зрением до приема дупилумаба, мы получаем оценку, а затем офтальмологический мониторинг во время лечения», - сказал доктор Корк. Как дерматолог, специализирующийся на атопическом дерматите, он признался, что чувствовал себя обделенным на протяжении многих лет, наблюдая за множеством целевых биологических агентов, разрабатываемых для лечения псориаза. Когда он стал участвовать в первых педиатрических клинических испытаниях дупилумаба, он понял: «это чудесное лечение». «Первый ребенок, которого я перевел на дупилумаб, в предыдущем году провел 70 дней в больнице в связи с получением внутривенных антибиотиков. Семьдесят дней! Он чуть не умер от сепсиса MRSA. Его сывороточный IgE составлял 155 000 kU/L и его IgE просто падал и падал когда дупилумаб начал действовать. Это было просто невероятно», - вспоминает профессор.