На проходившем с 9 по 13.10.2019 г. ежегодном конгрессе EADV в Мадриде доктором Джоли, профессором дерматологии в Университете Руана (Франция), президентом дерматологического общества Франции, были представлены результаты исследования, сравнивавшего эффективность ритуксимаба и микофенолята мофетила при вульгарной пузырчатке. 3-я фаза исследования PEMPHIX проводилась с участием 135 пациентов с умеренной или тяжелой пузырчаткой в 49 академических медицинских центрах США и 9 других стран при двойном слепом введении ритуксимаба или микофенолата мофетила на фоне перорального введения преднизолона в дозе 1,0-1,5 мг /. кг в день, при этом доза стероида должна была снижаться с последующей отменой в течение 4-6 месяцев. Продолжительность ремиссии не менее 16 недель после отмены преднизолона наблюдалась у 40,3% пациентов в группе ритуксимаба и 9,5% в группе микофенолата мофетила, т.е. в 5 раз чаще. Средняя кумулятивная доза кортикостероида через 52 недели в группе ритуксимаба составила 2,7 г по сравнению с 4 г в группе микофенолата мофетила. Общее количество обострений заболевания за 52 недели составило 6 в группе ритуксимаба и 44 в группе микофенолата – в 7 раз реже. Показатели по дерматологическому индексу качества жизни (DLQI) за 52 недели улучшились в среднем на 8,87 балла в группе ритуксимаба по сравнению с 6 баллами в группе микофенолата. У 62,7% пациентов, получавших ритуксимаб, в течение недели индекс DLQI достиг 0, что означало отсутствие влияния заболевания на качество их жизни по сравнению с 25% в группе микофенолата. Частота серьезных инфекций составила 3,0% для ритуксимаба и 2,9% для микофенолата. Серьезные инфузионные реакции, приводящие к отмене исследования, имели место у 3 пациентов с ритуксимабом и у одного с микофенолатом. Частота нежелательных явлений 3 степени от кортикостероидов составила 1,5% для ритуксимаба и значительно выше - 7,4% для микофенолата. Ранее ритуксимаб был одобрен для лечения вульгарной пузырчатки FDA и в Европе на основании успешного исследования под руководством доктора Джоли, продемонстрировавшего превосходство этого внутривенно вводимого анти-CD20 моноклонального антитела в сочетании с краткосрочным курсом преднизолона по сравнению с монотерапией высокими дозами кортикостероидов, которая в течение десятилетий была стандартным лечением, несмотря на ее значительную токсическую нагрузку. Комбинация ритуксимаб + кратковременный преднизолон была эффективней, чем один преднизолон, с более низким риском возникновения опасных для жизни, связанных с СГКС нежелательных явлений и менее кумулятивным их воздействием. Международная группа из 93 экспертов по пузырчатке заявила, что ритуксимаб следует считать научно обоснованной терапией первой линии для умеренной и тяжелой пузырчатки. «В будущем очень вероятно, что показания к применению микофенолата при вульгарной пузырчатке будут все меньше и меньше. Анти-десмоглеин-специфические Т-клетки все еще могут быть обнаружены после терапии ритуксимабом даже у пациентов с полной ремиссией. Таким образом, существует необходимость в поддерживающей терапии, возможно, с повторением инъекций ритуксимаба на 6, 12 и 18 месяце, но оптимальный режим еще не определен», - говорит д-р Джоли.

Критерием для оценки фенотипа атопического дерматита (АтД) является биопсия кожи. Тем не менее, она не всегда выполнима у детей. Воспроизводимый минимально инвазивный подход, который может отслеживать кожные заболевания в педиатрических продольных исследованиях или клинических испытаниях, отсутствует. Этот пробел восполнил испытанный в США метод с использованием клейкой ленты для взятия образцов кожи у детей с АтД с целью получить информацию о биомаркерах, ассоциированных с АтД. Метод предоставляет новую возможность мониторинга детей с АтД. «Этот минимально инвазивный подход может быть полезен для всех эндотипов АтД. Он особенно важен для изучения кожи у детей с АтД в противовес неудобному у детей инвазивному методу биопсии.», - пишет ведущий автор Эмма Гутман-Ясски, доктор медицинских наук из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке. В исследовании использовались большие ленты D-Squame для сбора образцов кожи у 51 ребенка в возрасте до 5 лет (в среднем 1,7-1,8 года) с длительностью заболевания не более 6 месяцев, в том числе у 21 с АтД от средней до тяжелой степени и у 30 контрольных детей без АтД. Для оценки тяжести АтД использовались индексы SCORAD, EASI и ADQ. Образцы собирали с очагов в локтевых складках и с внешне не пораженных участков кожи той же руки и затем подвергали их анализу на экспрессию генов и белков для выявления кожных биомаркеров заболевания. Образцы оценивались по 15 клеточным и по 64 иммунным и барьерным маркерам с доказанной ранее связью с АтД, включая маркеры общего воспаления, эпидермальной пролиферации и врожденного иммунитета. Многие клеточные маркеры T-клеток (CD3), связанные с АтД дендритные клетки (рецепторы лиганда Fc ? RI и OX40) и ключевые воспалительные (матриксная металлопептидаза 12), врожденные (IL-8 и IL-6), хелперные Т-клетки 2 (TH2; IL-4, IL-13) и хемокины CCL17 и CCL26), а также гены TH17 / TH22 (белки IL-19, IL-36G и S100A) были значительно увеличены в пораженной и внешне не пораженной коже при АтД по сравнению с кожей детей без АтД. Экспрессию генов и белков оценивали с использованием количественной ПЦР в реальном времени и иммуногистохимии. Процедура детьми переносилась хорошо. Было обнаружено 77 из 79 оцениваемых иммунных и барьерных генных продуктов (частота обнаружения генов 97 %) в 70 из 71 ленты (частота выявления образцов 99%), при этом пораженная и / или внешне не пораженная кожа у детей с АтД и кожа у детей без АтД отличались по 53 из 79 маркеров. У детей с АтД по сравнению с детьми без АтД были значительно повышены ключевые воспалительные маркеры, а также маркеры врожденного иммунитета. Новые эпидермальные цитокины IL -33 и IL-17C, на которые в настоящее время нацелены клинические испытания пациентов с АтД, также были обнаружены данным методом и продемонстрировали значительную корреляцию с тяжестью АтД. Биомаркеры в образцах из пораженной кожи были в значительной степени связаны с тяжестью заболевания и зудом. Авторы также обнаружили, что биомаркеры АтД присутствовали даже во внешне неизмененной коже пациентов с ранним началом АтД, в связи с чем предполагается, что метод может быть полезен для оценки детей, которые имеют высокий риск развития АтД, но у которых нет явных повреждений. Исследователи признают, что извлечение мРНК из ленты является намного более трудоемким, чем ее идентификация при биопсии, что может ограничить широкое использование данного метода. Кроме того, они отмечают, что некоторые биомаркеры не могут быть обнаружены этим методом, т.к. они расположены ниже уровня рогового слоя. Выводы и значимость. Исследование продемонстрировало возможность использования минимально инвазивного, альтернативного биопсии метода для последовательной оценки кожных биомаркеров, ассоциированных с АтД, который может быть использован для отслеживания терапевтического ответа и прогнозирования будущего течения АтД и сопутствующих заболеваний.

Необходимость в поиске безопасного и эффективного лечения детей с псориазом продиктована тем, что около трети пациентов с псориазом в США впервые заболевают этим заболеванием в детском или подростковом возрасте. В настоящее время дети и подростки с псориазом легкой и средней степени тяжести лечатся местными стероидами и фототерапией. Авторы подчеркивают, что поиск безопасных и долгосрочных системных вариантов лечения для педиатрических пациентов имеет жизненно важное значение, поскольку курс лечения этой группы пациентов может продолжаться в течение многих лет, что усугубляет риск возникновения побочных эффектов. В настоящее время большинство системных методов лечения, включая метотрексат, ацитретин, ингибиторы ФНО и другие биопрепараты, используются не по назначению. Однако многие из этих методов лечения имеют серьезные побочные эффекты, которые ограничивают их использование. В Северо-Западном университете США недавно была завершена 2 фаза многоцентрового открытого исследования, посвященного изучению безопасности применения апремиласта у детей с псориазом. В исследование были включены дети в возрасте от 6 до 17 лет с псориазом средней и тяжелой степени (PASI> 12, BSA> 10%, sPGA> 3). Участники, набранные из США, Канады и Европы, получали апремиласт в течение 52 недель с периодом наблюдения один год. Пациенты весом более 70 кг получали взрослую дозу по 30 мг два раза в день. Дети весом менее 70 кг получали сниженную дозу 20 мг два раза в день. Первичная оценка безопасности и фармакокинетики препарата осуществлялась через две недели лечения с использованием жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Всего в исследовании приняли участие 42 пациента, из которых завершили 52-недельное исследование 31 пациент (74%). Из 11 пациентов (26%), которые прекратили участие в исследовании, только 2 пациента (5%) сделали это из-за побочных эффектов. Исследователи обнаружили, что максимального уровня в сыворотке апремиласт достигал через два-три часа после приема. Это исследование обнадеживает, так как его результаты показывают, что апремиласт обладает такой же безопасностью у детей, как и у взрослых.

Канадские исследователи считают, что ингибиторы интерлейкина 17 (IL-17) вполне могут быть эффективными при лечении резистентных и тяжелых форм розацеа. Такие стандартные методы лечения розацеа, как метронидазол, ивермектин, азелаиновая кислота и пероральные антибиотики в низких дозах объединяет то, что они действуют на различных этапах пути IL-17, ингибируя продукты, нижестоящие по отношению к IL-17 или цитокины, ответственные за дифференцировку Th17. До недавнего времени на переднем крае предлагаемой патофизиологии розацеа находились ненормальное функционирование врожденной иммунной системы и нарушение регуляции нервно-сосудистой системы. Однако сегодня постепенно возрастает роль адаптивного иммунитета, в частности IL-17. Среди результатов, подтверждающих роль IL-17 в патогенезе розацеа, исследование Buhl и др., выявившее доминирование Th1 и Th17 при всех подтипах розацеа с самой высокой активностью Т-клеток и иммуноокрашиванием IL-17 при папулопустулезном подтипе розацеа. Те же авторы сообщили, что при увеличении IL-6 наблюдается экспрессия гена ФНО, IL-20 и CCL 29, участвующих в индукции IL-17 и IL-22. Исследователи также сообщают, что кожа пациентов с розацеа плотно колонизирована клещем D. folliculorum, что может привести к высвобождению большего количества IL-17. Авторы указывают на пробелы в эффективности лечения, в том числе на то, что не существует лекарства от розацеа, а имеющиеся варианты лечения с увеличением тяжести заболевания теряют свою эффективность. Сегодняшние топические и пероральные препараты уменьшают симптомы и замедляют прогрессирование заболевания, но не способствуют длительным ремиссиям после их отмены, не достаточны для терапии тяжелой и устойчивой к лечению папулопустулезной формы розацеа. Поскольку IL-17 играет ключевую роль в развитии папулопустулезной розацеа, и на рынке существуют методы лечения, нацеленные на путь IL-17, включая секукинумаб (Cosentyx, Novartis), иксекизумаб (Talz, Lilly) и бродалумаб (Siliq, Bausch Medical), то по мнению авторов, для лечения тяжелой и устойчивой к лечению папулопустулезной розацеа следует рассматривать препараты - ингибиторы IL-17. Исследователи из Стэнфордского университета изучают секукинумаб, антитело, которое специфически связывается с IL-17A и доказало свою эффективность в лечении умеренного и тяжелого псориаза. В начале 2019 года было завершено исследование секукинумаба у пациентов с папулопустулезной розацеа умеренной и тяжелой степени, но результаты пока не опубликованы. Ученые считают, что Секукинумаб так же, как и при псориазе, может быть самым безопасным из трех ингибиторов IL-17. Бродалумаб, человеческое моноклональное антитело IgG2, которое связывается с IL-17RA, не смотря на то, что подозревается в способности вызывать суицидальные идеи и поведение, может также оказаться эффективным при лечении тяжелой розацеа, т.к. блокирует действие нескольких цитокинов IL-17. К сожалению, даже если при дальнейших исследованиях ингибиторы IL-17 окажутся эффективными и безопасными при лечении тяжелой и устойчивой к лечению папулопустулезной розацеа, препятствием для использования их при других заболеваниях, помимо псориаза и псориатического артрита, может стать высокая стоимость препаратов, пишут авторы.

Согласно результатам, опубликованным в журнале Американской академии дерматологии, комбинация тофацитиниба и перорального миноксидила при очаговой алопеции может быть эффективней монотерапии тофацитинибом. «Ингибиторы Янус-киназы становятся важной группой препаратов в лечении тяжелой очаговой алопеции, и возможность повышения эффективности без увеличения дозы ингибитора Янус-киназы (а также повышения иммуномодуляции и снижения стоимости лечения) приветствовалась бы», - считает доктор медицинских наук Карлос Г. Вамбье с кафедры дерматологии медицинского факультета Йельского университета. Исследователи приводят результаты лечения 12 взрослых с тяжелой очаговой алопецией, получавших комбинацию тофацитиниба и перорального миноксидила в течение не менее 6 месяцев. Большинство пациентов (58%) были женщины. Первоначально всем пациентам был назначен Кселянз (тофацитиниб, Пфайзер) по 5 мг в день. Пероральное введение миноксидила начиналось одновременно в дозах 2,5 мг ежедневно у женщин и 2,5 мг дважды в день у мужчин. Женщины получали меньшую дозу, чтобы минимизировать гипертрихоз. Для оценки степени выпадения волос на голове исследователи использовали индекс степени тяжести алопеции SALT (Severity of Alopecia Tool score), который в среднем составил 99,5%. 8 пациентов достигли SALT 75 (отрастание волос на 75% по сравнению с изначальным ростом волос на голове), и 4 пациента достигли SALT 11-74 (увеличение роста волос на голове на 11% -74%). По мнению исследователей, из 8 пациентов, достигших SALT 75, семь достигли отрастания волос при дозе тофацитиниба 5 мг 2 раза в день, а 1 пациент - по 10 мг 2 раза в день из-за недостаточного эффекта дозы 5 мг 2 раза в день в течение 4-6 месяцев. Средний итоговый балл роста волос составил 6,5%. Примечательно, что у одного из пациентов, у которого не было роста волос от монотерапии тофацитинибом с пролонгированным высвобождением по 11 мг один раз в день в течение 3 месяцев, наблюдался значительный рост волос в течение первых 3 месяцев комбинированной терапии миноксидила с эквивалентной дозой тофацитиниба 5 мг 2 раза в день. Ограничения исследования включают ретроспективный дизайн исследования и небольшой размер выборки.

По мнению исследователей, чистая аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма (P-PRP - Pure PlateletRich Plasma) приводит к заживлению язв, поскольку она изменяет экспрессию металлопротеиназ матрикса и цитокинов вскоре после местного применения. «Эти статьи демонстрируют, что местно активированная P-PRP, а также аутологичный фибрин, обогащенный лейкоцитами и тромбоцитами (L-PRF — Leucocyte and Platelet-Rich Fibrin), применяемые 1-2 раза в неделю в течение 3–6 недель, улучшают заживление ран и поддерживают стандартизированный режим лечения PRP при хронических язвах», считает Майкл Дж. Хесселер, доктор медицинских наук на кафедре дерматологии в Мичиганском университете. В серии случаев из 200 пациентов с 285 рефрактерными хроническими ранами различной этиологии P-PRP гель наносили местно 1-2 раза в неделю. По словам исследователей, через 2,2 недели площадь 86,3% ран уменьшилась на 47,5%, а 90,5% ран - на 63,6%. В другой группе еженедельное использование L-PRF приводило к полному разрешению небольших венозных язв, диабетических язв стоп или сложных многофакторных ран. Местное еженедельное, в течение 3 недель, применение активированного аутологичного геля PRP (uPRP) при острых травматических ранах у 59 пациентов привело к уменьшению площади раневой поверхности и боли. Применение PRP сокращало сроки эпителизации ран у пациентов с хроническими диабетическими язвами. Две дозы uPRP и гиалуроновой кислоты были эффективны при пролежнях. L-PRP значительно сокращала среднюю площадь язв через 6 недель. «PRP может способствовать регенерации периферических нервов и заживлению нейротрофических язв», - пишут исследователи. В сочетании с UVB – 311 нм или углекислотным лазером PRP может давать наилучшие результаты при стабильном витилиго. «PRP представляет собой привлекательный вариант лечения устойчивых к лечению хронических язв, которые сегодня остаются значительным экономическим бременем в здравоохранении», - считают исследователи.

Физиологические и патологические процессы сопровождаются выделением летучих органических соединений в коже и других тканях. По сравнению с нормальными меланоцитами злокачественные меланоциты выделяют уникальные летучие органические соединения (ЛОС), а также различные комбинации и количества ЛОС. Летучие органические соединения, выделяющиеся на поверхности кожи, могут быть обнаружены различными методами, в том числе обонянием собак, поэтому не следует игнорировать необычное поведение собак по отношению к кожным поражениям. У 43-летней женщины в центральной части спины была родинка, которая присутствовала с детства и за последние несколько лет изменилась и выросла. Пациентка сообщила, что ее 2-летняя собака-спасатель часто нюхала родинку, выражая беспокойство, при этом пытаясь поцарапать и укусить поражение. Такое поведение побудило пациентку посетить дерматолога. При расспросе врача женщина отрицала наличие меланомы или немеланомного рака кожи, использование солярия, сильные солнечные ожоги или использование иммунодепрессантов в личном анамнезе. В семейном анамнезе она отмечала базально-клеточный рак у отца, но отрицала меланому у кровных родственников. Физикальное обследование выявило коричневое пятно размером 1,2 ? 1,5 см вместе с изъязвленным узлом размером 1 ? 1 см в нижней части очага поражения. Дермоскопия показала сине-белую вуаль и неравномерный сосудистый рисунок. Никакой шейной, подмышечной или паховой лимфаденопатии при физикальном обследовании обнаружено не было. Конфокальная микроскопия с отражением показала распространение в очаге атипичных круглых меланоцитов, в т.ч. в роговом слое. Пациентка была направлена к хирургическому онкологу для широкого иссечения и биопсии сторожевого лимфатического узла. Была выявлена меланома толщиной 4 мм с многочисленными поражениями лимфатических узлов. Впоследствии пациентка перенесла правую подмышечную лимфаденэктомию по поводу злокачественной меланомы III B стадии. После операции пациентка сообщила, что теперь ее собака после обнюхивания ее спины спокойно кладет голову ей на колени. Лечение меланомы проводилось ипилимумабом, но впоследствии из-за развившегося пангипопитуитаризма препарат был отменен и назначено другое лечение. В настоящее время пациентка чувствует себя хорошо. Она ежегодно проходит обследование кожи всего тела. Рецидивов за последние 7 лет у нее не было. Пациентка считает, что ее собака побудила ее обратиться к дерматологу и тем самым спасла ей жизнь. На сегодня накоплены как неофициальные, так и систематические данные о роли обоняния у собак в выявлении рака легких, молочной железы, колоректального рака, рака яичников, предстательной железы и кожи, включая злокачественную меланому. В сообщении 1989 года описана женщина, которой предложили обратиться к дерматологу по поводу пигментированного поражения, потому что ее собака постоянно реагировала негативно на данное поражение. После иссечения с последующим гистопатологическим исследованием была выявлена меланома. В другом наблюдении описан пациент, чья собака постоянно облизывала поражение за ухом пациента, которое в конечном итоге оказалось меланомой. Эти сообщения вызвали значительный интерес к исследованию в отношении обоняния собаки как потенциального метода неинвазивного скрининга и даже диагностики злокачественных меланом у людей. Как физиологические, так и патологические метаболические процессы приводят к образованию летучих органических соединений (ЛОС) или небольших молекул, которые испаряются при нормальных температуре и давлении окружающей среды. Отдельные клетки выделяют ЛОС в чрезвычайно низких концентрациях в кровь, мочу, кал и в выдыхаемый воздух, а также на поверхность кожи. Существуют методы обнаружения этих ЛОС, включая газовую хроматографию с масс-спектрометрическим детектированием и обоняние собак. Патологические процессы, такие как инфекция и злокачественные новообразования, приводят к нерегулярному синтезу и метаболизму белка, производя новые ЛОС или отличающиеся концентрации ЛОС по сравнению с нормальными процессами. При злокачественной меланоме были обнаружены диметилдисульфидные и диметилтрисульфидные соединения, которые не продуцируются нормальными меланоцитами. Кроме того, злокачественная меланома продуцирует различные количества этих соединений по сравнению с нормальными меланоцитами, включая изовалериановую кислоту, 2-метилбутириновую кислоту, изоамил. спирт (3-метил-1-бутанол) и 2-метил-1-бутанол, что приводит к отчетливому профилю одоранта, который и обнаруживается с помощью обоняния собаки. Обоняние собаки может идентифицировать молекулы одоранта с точностью до 1 молекулы на триллион (на величину, более чувствительную, чем доступные в настоящее время технологии газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием), и может обнаруживать образование новых ЛОС или измененных соотношений ЛОС из-за патологических процессов. Систематические исследования на собаках, обученных обнаруживать рак у людей, показали, что обоняние собак позволяет правильно выявлять злокачественные меланомы на фоне здоровой кожи, доброкачественных невусов и даже базальноклеточного рака с большей частотой, чем можно было бы ожидать при известных скрининговых методах. Обоняние собак может выявить новые или измененные соотношения одорантных ЛОС, связанных с патологическими метаболическими процессами, и собак можно обучить нацеливаться на профили запахов, связанных с конкретными заболеваниями. Использование обоняния собак для скрининга и диагностики меланомы может показаться привлекательным, так как оно обеспечивает легкую переносимость в режиме реального времени, является недорогим методом по сравнению с другими методами, такими как газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием. Хотя предварительные результаты показали, что обоняние собак обнаруживает меланому с большей частотой, чем известные скрининговые методы, эти результаты пока не достигли уровня широкого применения в клинической практике в качестве метода скрининга меланомы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять значение обоняния собак в скрининге и диагностике меланомы, а также изучить методы оптимизации чувствительности и специфичности. До этого пациенты и дерматологи не должны игнорировать поведение собак по отношению к кожным поражениям. Собаки могут быть полезны в обнаружении меланомы и помогают спасать жизни, как это продемонстрировал приведенный случай.